BIOQUIMICA ESQUIZOFRENIA

ALTERACIONES BIOQUIMICAS

Las personas con esquizofrenia parecen tener un desequilibrio neuroquímico. Por esta razón los investigadores estudian los neurotransmisores que permiten

la comunicación entre las células cerebrales. Las medicaciones antipsicóticas modernas apuntan a neurotransmisores diferentes: dopamina, serotonina y norepinefrina., glutamato, noradrenalina y ácido gamma aminobutírico, responsables de llevar al paciente a un estado de impulsividad o a una pasividad total 14

La hipotesis dopaminergica establece que una excesiva actividad de este neurotransmisor en LCR, sería responsable de algunos síntomas positivos. En la aparición del resto de los síntomas, se trata de implicar a otros neurotransmisores como, serotonina, noradrenalina y el GABA3.

Estudios postmortem del cerebro han demostrado deficit de GABA en personas esquizofrenicas. Existe tambien disminucion de las interneuronas inhibitorias, enzimas que sintetizan el transmisor inhibitorio acido-amino butirico, neuropeptidos como somatostatina y colecistocinina. Además de estos cambios

hay una pérdida de dendritas y axones que conectan a las neuronas entre si, lo que refleja el fracaso de las neuronas piramidales e inhibitorias para formar la conexión sinaptica4,5. 11

Además de aumentar la vulnerabilidad al estrés en los PPH, el hipocampo anterior modifica la secreción de oxitocina , la cual está íntimamente relacionada con la vasopresina y el eje HHA que modula la respuesta a estímulos psicológicos y los comportamientos sociales, que están severamente deteriorados en la esquizofrenia. La oxitocina se produce en las células neurosecretoras magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, de modo similar a la ACTH y la arginina-vasopresina, y es transportada a la neurohipófisis asociada a la neurofisina 8,12

 PROTEINA G Y LA ESQUIZOFRENIA

La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor, generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G, causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP. Posteriormente, la subunidad A se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activardistintos efectores. La señalización termina cuando la subunidad A hidroliza GTP, vuelve al estado unido a GDP y se reasocia con el dímero bg para volver a formar el heterotrímero inactivo. Las proteínas activadoras de GTPasas (GAPs o RGS), son inducidas por la activación del receptor para "apagar" la señalización.La expresión de la RGS-4 se encontró reducida de un 50 a un 84 % en la mayoría de los pacientes esquizofrénicos. Esta proteína reduce la duración de la respuesta ya sea en receptores acoplados a proteína G presinápticos o postsinápticos, incluyendo el receptor metabotrópico glutamatérgico (Gq y Gi), el serotonérgico 5-HT2 (Gq), el colinérgico muscarínico M1 (Gq) y el dopaminérgico D2 (Gi).La disminución en los niveles de RGS-4 podría ser un mecanismo adaptativo para compensar el exceso de dopamina (DA) en el paciente con esquizofrenia y así restablecerla función modulatoria normal del circuito, o podría ser un factor causal.

Unión a receptores

La señalización a través de receptores acoplados a proteína G está involucrada en las respuestas celulares a estímulos extracelulares, lo cual debe estar muy regulado a corto y largo plazo . Los receptores acoplados a proteína G juegan un rol importante en la transducción de señales y son blancos de un gran número de drogas terapéuticas .Estos receptores tienen una estructura en común: poseen 7 dominios transmembranaconectados por 3 bucles extracelulares y 3 citoplasmáticos. Cada uno de los segmentos transmembrana consta de uno 20-27 aminoácidos, La longitud de los extremos amino y carboxilo, así como los bucles que conectan los segmentos transmembrana,varían de un subtipo de receptores a otro.

Los bucles extracelulares y todas las porciones de los dominios que apuntan hacia el lado extracelular son los dominios de la unión al ligando; los bucles citoplasmáticos y el extremo carboxi-terminalcontienen los sitios de unión a la proteína G y el de fosforilación para la cascada de desensibilización

Receptores de familias de diversas estructura molecular y vías de señalización diferente se pueden comunicar unos con otros compartiendo componentes de señalización, como por ejemplo una misma proteína G. Como resultado, las células pueden registrar y procesar simultáneamente estímulos distribuidos en un complejo medio ambiente, de una manera eficiente y ordenada (8).Las proteínas G son proteínas transductoras de señales que se ubican en la superficie interna de las membranas celulares. Son heterotrímeros (tres subunidades diferentes) quemedian los efectos de una gran cantidad de señales biológicas y de compuestosfarmacéuticos importantes desde el punto de vista médico .En su conformación inactiva contienen las subunidades a, b y g y la a está unida a la guanosina difosfato (GDP).

La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor, generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP Posteriormente,la subunidad A se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activardistintos efectores, independientemente uno del otro. La señalización termina cuando lasubunidad a hidroliza GTP, vuelve al estado unido a GDP y se reasocia con el dímero bgpara volver a formar el heterotrímero inactivo. La unión del GTP a la subunidad Gaaltera la conformación de 3 regiones "interruptoras" en dicha subunidad, que son sus sitios de contacto primario con Gbg, promoviendo la disociación de las subunidades. El intercambio de nucleótidos de guanina puede ocurrir espontáneamente, pero es aceleradopor el receptor activado por el agonista y retardado por la unión a Gbg. Es decir que el receptor es un estimulador de la disociación de los nucleótidos de guanina y la Gbg un inhibidor.La activación de la proteína G depende de la tasa a la cual el receptor unido al ligando cataliza el intercambio de GDP por GTP en la subunidad a. Luego del intercambio, las subunidad A se disocia del receptor y de bg. El tiempo que Ga-GTP y Gbg pueden interactuar con los efectores, está determinado por la tasa a la cual Ga hidroliza el GTP a GDP. Luego de la hidrólisis, la Ga-GDP se une a Gbg con alta afinidad y termina su señalización . La inactivación requiere la hidrólisis del GTP unido a Ga,desplazando el equilibrio de la reacción a favor de la re-asociación de las subunidades. El tiempo de vida de Ga-GTP y sus eventos de señalización asociados, está dictado por eltiempo de vida del complejo bg.

Muchos de los efectos fisiológicos de las proteínas G heterotriméricas están determinados por sus subunidades a activadas (GTP unido), las cuales interactúan con efectores tales como la enzima adenilil ciclasa y la fosfolipasa C. A su vez, la terminación de estas respuestas es dependiente de la tasa de desactivación de Ga, lo cual ocurre por hidrólisis de GTP a GDP, conduciendo a la re-unión con las subunidades bg y a la re-formación del heterotrímero inactivo

Cómo una proteína G convierte la información temporal dinámica en respuestas celulares apropiadas, depende de la cinética del proceso de transducción. Una cinética rápidapermite a la célula preservar información temporal, mientras que respuestas más lentaspueden ser útiles para filtrar, integrar y mediar respuestas .Las proteínas G comprenden una superfamilia que incluye al menos 17 isoformas de Ga,5 Gb y 6 Gg, permitiendo muchas combinaciones posibles. Se han descripto distintas familias de proteínas G que se acoplan a distintos receptores.

Entre ellas, se pueden mencionar: la proteína Gs, que estimula la adenilil ciclasa, o sea que aumenta los niveles de AMPc (por ejemplo, el receptor dopaminérgico D1); la Gi, que inhibe la adenilil ciclasa,o sea que disminuye los niveles de AMPc (por ejemplo, el receptor dopaminérgico D2, elreceptor metabotrópico glutamatérgico 4, 6 y 7 y el receptor muscarínico M4) y la Gq, queestimula la fosfolipasa C (PLC), la cual genera diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato(IP3), favoreciendo la salida de Ca2+ desde el retículo endoplásmico y estimulando a laproteína kinasa C (PKC)

 RGS MECANISMO

Por la gran ubicuidad de la proteína G, las RGS estarían involucradas enmodular diferentes funciones celulares como la proliferación, la diferenciación, la respuesta a neurotransmisores, el tráfico a través de la membrana y el desarrollo embrionario.

la expresión del RGS-4 estaba reducida (50 a 84 %) en la mayoría de los pacientes. Esta proteína reduce la duración de la respuesta de las neuronas luego de la liberación del neurotransmisor que se une a un receptor acoplado a la proteína G, ya sea presináptico o postsináptico incluyendo el receptor metabotrópico glutamatérgico (Gq y Gi), el 5-HT2 (Gq), el M1 (Gq) y el D2 (Gi).Mirnics y col encontraron que el RGS-4 (entre 7800 genes evaluados) estaba alterado en la mayoría de los pacientes esquizofrénicos. Esta disminución se debe a una disminución en el nivel de la transcripción. De 70 genes que mapean en la misma "región cromosómica de susceptibilidad" para la esquizofrenia, el RGS-4 es el único que muestraun cambio consistente. Esta disminución no se observó en otras enfermedadespsiquiátricas.Otros miembros de la familia de las RGS pueden "compensar" la función disminuida de RGS-4 y puede no observarse un efecto funcional neto. El efecto de la deficiencia deRGS-4 en circuitos neurales específicos también depende del balance entre laseñalización excitatoria e inhibitoria .

Existen dos potenciales mecanismos que explicarían la disminución de la expresión de laproteína RGS-4 en la esquizofrenia:1) Como la esquizofrenia es una enfermedad multifactorial con múltiples loci (sitioscromosómicos) genéticos implicados en el patrón hereditario, la disminución del RGS-4podría reflejar un factor de susceptibilidad hereditario. El RGS-4 mapea en la región 1q21-22 (2), locus de susceptibilidad de la esquizofrenia.2) La disminución en el RGS-4 podría ser una respuesta adaptativa asociada a la esquizofrenia, para compensar la reducción en el número o funcionamiento de la sinapsis.En la infancia, la gran densidad sináptica podría compensar la eficacia sináptica empeorada, pero al llegar a la adolescencia donde ocurre la "poda sináptica", se "haríaevidente" esa falta de sinapsis ya que quedarían menos sinapsis que lo normal. Esprobable que en la esquizofrenia las neuronas induzcan una down regulation de la RGS-4como mecanismo para restaurar los niveles de señalización por proteína G pre-poda,resultando en una pérdida de la actividad GAP de la RGS-4 y una prolongación de laseñalización a través de proteína G .

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