Capítulo 2: Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

Capítulo 2: Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

-Goodman & Gilman

Moléculas del fármaco deben cruzar una serie de barreras.

La absorción, distribución (a través de vasos sanguíneos y linfáticos), metabolismo (hígado) y eliminación (hígado, riñones o heces) de los fármacos, son los procesos de la farmacocinética.

Las características del fármaco que predicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de acción son: su tamaño y estructura molecular, el grado de ionización, la solubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas en los lípidos y su unión con proteínas séricas y tisulares. La membrana plasmática es la barrera básica que en el centro es hidrofóbica, no permite el paso a molecular polares. Proteínas ancladas (receptores, canales, etc.) son blancos de los fármacos.

Difusión pasiva: por gradiente de concentración, área de superficie expuesta al fármaco, si no es electrolito la concentración es igual a ambos lados de la membrana; si está ionizado puede quedar de un solo lado de la membrana dependiendo del gradiente electroquímico y el ph. Influye PKa que es el ph al que la mitad de las moléculas del fármaco está en su forma ionizada. La proporción de moléculas ionizadas y no se saca con la ecuación de Henderson-Hasselbalch.

Ionizado (ácido carboxílico y aminas) insoluble, no ionizado soluble.

El atraimiento de iones es que en estado estable, se acumulará un fármaco ácido en el lado más básico de la membrana y un fármaco básico en el lado más ácido. Ácido se disocia más fácil en ph alto y menos en ph bajo.

Modificaciones del ph pueden ayudar a la excreción, túmulos renales ph va de 4.5 a 8. La orina alcalina favorece la excreción de los ácidos débiles (como aspirina y urato); la orina ácida favorece la excreción de las bases débiles. Otra consecuencia útil de que un fármaco se ionice a pH fisiológico son los efectos sedantes de los antagonistas de histamina H1 de segunda generación (p. ej., loratadina) actualmente se usa como medicamento para dormir porque atraviesa la Barrera Hemato encefálica y actúa en el SNC.

Difusión facilitada: por gradiente electroquímico, el transportador de cationes orgánicos OCT1 facilita el movimiento de tiamina (Vitamina B1) y de fármacos, como la metformina que se usa en el tratamiento de diabetes tipo 2.

Transporte activo: inhibición competitiva entra aquí. Na+,K+-ATPasa es un ejemplo importante de un mecanismo de transporte activo que también es blanco terapéutico de la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

La glucoproteína P en el enterocito limita la absorción de algunos fármacos administrados por vía oral, al exportarlos de regreso a la luz del tracto GI después que penetraron la membrana celular. Los transportadores ABC realizan una función similar en las células de la barrera remato encefálica, reduciendo la acumulación de algunos compuestos.

Antiporte uno va hacia dentro y otro hacia afuera (Na-Ca). Simporte los 2 en la misma dirección (Na y neurotransmisores).

La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimento central.

La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de fármaco que alcanza su sitio de acción o un fluido biológico (generalmente la circulación sistémica), desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de acción.

Vías de administración

Fármaco vía oral se debe absorber en GI pero la absorción neta puede estar limitada, de ahí va a circulación portal donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de entrar a circulación sistémica. Si la capacidad metabólica del hígado es grande la biodisponibilidad se reduce y viceversa. F=biodisponibilidad.

donde 0 < F ≤ 1.

Los profármacos que son activados por el hígado, en cuyo caso la biodisponibilidad resulta del metabolismo que experimenta para producir la forma activa.

Oral: método más seguro, destrucción de algunos fármacos por enzimas digestivas o ph gástrico o pueden irritar el tracto GI, por eso se dan con recubrimiento entérico. Para los fármacos administrados en forma sólida, la velocidad de disolución puede limitar su absorción. La mayor parte de la absorción del fármaco del tracto GI ocurre por difusión pasiva, la absorción se favorece cuando el fármaco está en forma no ionizada, más lipofílica. Los fármacos ácidos débiles serían mejor absorbidos en el estómago y las bases débiles en el intestino superior. Pero ambos se absorben más en el intestino porque no tiene el moco y las vellosidades dan más área de absorción. Por tanto, cualquier factor que acelere el vaciamiento gástrico (recostarse del lado derecho) aumentará la velocidad de absorción del fármaco. Los preparados farmacéuticos de liberación controlada, extendida, sostenida y de acción prolongada, que están diseñados para producir una absorción lenta y uniforme del fármaco durante ocho horas o más, px se apega más al tx, sigue actuando en la noche, menos efectos adversos, etc.

Sublingual: Drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, eludiendo la circulación portal. Protegido del metabolismo. La nitroglicerina sublingual es rápidamente efectiva porque es no iónica, tiene una alta solubilidad en lípidos y antes de llegar al corazón no es estructuralmente alterada.

Inyección parenteral: Esencial para conservar el fármaco en su forma activa, como es el caso de los anticuerpos monoclonales. La disponibilidad es más rápida, extensa y predecible cuando un fármaco es administrado por inyección; la dosis efectiva se puede precisar y administrar con mayor exactitud. En la terapia de emergencia y cuando un paciente está inconsciente. Desventajas: debe mantenerse la asepsia, especialmente cuando los fármacos se administran a lo largo del tiempo, el dolor de la inyección; y a veces es difícil. Las principales vías de administración son: intravenosa, subcutánea e intramuscular. La absorción desde los sitios subcutáneos e intramusculares es por difusión simple hasta el plasma. Los pulmones también sirven como filtro para partículas que se pueden administrar por vía intravenosa y proporcionan una ruta de eliminación de sustancias volátiles.

Intravenosa: Se evaden factores que limitan la absorción. Existe biodisponibilidad completa F=1 y la distribución es rápida. Se controla la dosis y el tiempo. Puede ser inyección en bolo (rápido) o lento y prolongado. Nada oleoso.

Subcutánea: Que no irrite el tejido, constante y lenta da efecto sostenido. Si además se da vasoconstrictor, retarda la absorción. Si es en forma sólida, tarda meses como las hormonas.

Intramuscular: Depende de la velocidad de flujo sanguíneo en el sitio de inyección, la absorción se puede modular por masaje o calentamiento.

Intraarterial: Limita efecto en tejido u órgano particular.

Intratecal: Barrera hemato encefálica y LCR impiden o hacen lenta la entrada de fármacos al SNC, por eso si se necesita algo rápido se inyecta al espacio subaracnoideo espinal o intraventricular.

Absorción pulmonar: Fármacos volátiles y gaseosos. El acceso a la circulación sanguínea por esta vía es rápido debido a que el área de superficie de absorción del pulmón es grande.

*Aplicación atópica

Membranas mucosas: Efectos locales, buena en inmunoterapia.

Ojo: Efecto local de la administración directa.

Piel: Depende del área de superficie sobre la que se aplican y de su solubilidad en lípidos. Más fácilmente a través de la piel erosionada, quemada o desnuda. La absorción mejora cuando se suspende en un vehículo oleoso y frotando la preparación resultante en la piel. La hidratación de la piel con un vendaje oclusivo puede usarse para facilitar la absorción.

Rectal: 50% del fármaco evita el metabolismo hepático, puede dar irritaciones.

Bioequivalencia

Los productos farmacológicos se consideran equivalentes si contienen los mismos ingredientes activos y son idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de administración. Bioequivalentes cuando la velocidad y la magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en los dos productos no son significativamente diferentes en condiciones de pruebas adecuadas e idénticas.

Distribución.

A líquidos intersticiales o intracelulares. El gasto cardiaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar y el volumen del tejido afectan el grado de distribución y la cantidad de fármaco que se distribuye en los tejidos. Inicialmente, hígado, riñón, cerebro y otros órganos bien perfundidos reciben la mayor parte del fármaco; la distribución a músculos, la mayoría de las vísceras y a piel y grasa es más lenta.

Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a proteínas plasmáticas. La albúmina es un importante portador de fármacos ácidos; la glucoproteína ácida α1 se une a los fármacos básicos. La fracción del fármaco total que en el plasma está unida es determinada por la concentración del fármaco, la afinidad de los sitios de unión para el fármaco y la concentración

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