Farmacologia

Macrólidos

Los Macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el Macrólidos más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina.

Macrólidos comunes:

• Azitromicina (Zithromax, Zitromax, Sumamed, Trex, Azitrox, Azitrom)

• Claritromicina (Biaxin, Fromilid, Klacid, Klabax, Lekoklar, Euromicina, Infex)

• Diritromicina (Dynabac)

• Eritromicina

• Roxitromicina (Rulid, Surlid, Roxid)

• Telitromicina

• Espiramicina

Menos comunes o en prueba

• Carbomicina A

• Josamicina

• Kitasamicina

• Midecamicina

• Miocamicina

• Oleandomicina

• Troleandomicina

• Tilosina (Tylan)

• Ansamicina

Cetólidos: Los cetólidos son un nuevo grupo de antibióticos que están estructuralmente relacionados a los macrólidos. Son usados para tratar infecciones del tracto respiratorio causados por bacterias resistentes a los macrólidos.

Telitromicina (Ketek)

Cetromicina

Macrólidos no antibióticos: Los medicamentos tacrolimus (Prograf), Pimecrolimus and sirolimus los cuales son usados como inmunosupresores o inmunomoduladores, también son macrólidos, con actividad similar a la ciclosporina.

Macrólidos tóxicos: Una variedad de macrólidos tóxicos producidos por bacterias han sido aislados y caracterizados, como las micolactonas y la Oligomicina usada en pruebas de laboratorio solamente por su toxicidad.

Química

Los macrólidos poseen un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares y se clasifican atendiendo al número de miembros de la molécula. Ej.:

14 miembros: eritromicina, claritromicina.

16 miembros: espiramicina, midecamicina

La eritromicina es una base débil (pKa de 8.9) que forma rápidamente sales y ésteres cuando se pone en contacto con ácidos orgánicos.

La azitromicina y la claritromicicina son macrólidos semisintéticos estructural y farmacológicamente relacionados con la eritromicina. La azitromicina difiere estructuralmente de la eritromicina por la sustitución de un grupo metilo por un átomo de nitrógeno en el carbono 9 del anillo de lactona, mientras que la claritromicina se diferencia por la metilación de un grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo de lactona. Estas modificaciones estructurales les permiten a los macrólidos nuevos una mayor potencia contra bacterias Gram negativas, resitir la degradación del ácido en el jugo gástrico y penetrar mejor a los tejidos.

Mecanismo de acción

Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt.1 Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.

Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa.

Resistencia al efecto de los macrólidos

Modificación de la diana: el más frecuente: El ARN 23s es metilado por metilasas codificadas por el gen erm (presentes en Staphilococcus, Streptococcus, Enterobacterias, Lactobacillus). Hay dos tipos de modificaciones:

Constitutiva: resistencia de amplio espectro excepto a la Estreptrogramicina.

Inducible: resistencia a los macrólidos de 14 y 15 carbonos

Modificación enzimática: los macrólidos de 14 carbonos pueden inactivarse por esterasas, glicolasas y fosfotransferasas.

Sistema de expulsión por bombeo: Gen presente en plásmidos. Muy frecuente.

Indicaciones

Los macrólidos tienen un espectro de actividad muy similar entre uno y otro, no penetran el líquido cefalorraquídeo y logran altas concentraciones en piel, oído medio, secreciones bronquiales, próstata, mucosa gástrica, granulocitos y macrófagos. Basado en ello, los macrólidos se indican en medicina en:

Alternativa a los pacientes alérgicos a la penicilina.

• Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clínicos demuestran alta tasa de toxicidad con eritromicina.

• Neumonía adquirida en la comunidad o exacerbación de bronquitis.

• Otitis media aguda.

• Difteria y tos ferina

• Infecciones intestinales por Campylobacter.

• Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, y la enfermedad inflamatoria pélvica

• Infecciones odontológicas.

• Úlceras pépticas por (Helicobacter pylori)

• Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemolítico del grupo A, neumococo, estafilococo meticilinosensibles.

• Bacilos Gram positivos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes.

• Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo.

• Bacilos gram negativos: Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni

• Otros: Toxoplasma, Treponema, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia.

La claritromicina tiene mayor actividad sobre H. Influenza y es más potente contra el estafilococo y el estreptococo que lo es la eritromicina. La eritromicina es altamente activa contra Streptococos betahemolíticos del grupo A y Streptococcus pneumoniae. La mayoría de cepas de streptococos beta hemolíticos incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a la eritromicina. Más recientemente se estudia como posibles blancos alternativos en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Farmacocinética

La azitromicina permitía por su efecto postantibiótico, una duración de 3 días de tratamiento, pero en el último tiempo por la resistencia demostrada, implica una duración de por lo menos 6 días, bastante menor que los 10 a 14 días del resto de los macrólidos.

Efectos adversos

• Son muy seguros.

• M14 y M15 estimulan la motilidad intestinal, por lo que pueden producir dolor abdominal, náuseas y vómitos.

• Hipersensibilidad cutánea.

• Eosinofilia.

Tetraciclina

Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por semisíntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.

Las tetraciclinas naturales se extraen de las bacterias del género Actinomyces. De Streptomyces aurofaciens se extraen la clortetraciclina y la demetilclortetraciclina, de Streptomyces rimosus se extrae la oxitetraciclina, y la tetraciclina, representante genérico del grupo, se puede extraer del Streptomyces viridifaciens, aunque también se puede obtener de forma semisintética. Una característica común al grupo es su carácter anfotérico, que le permite formar sales tanto con ácidos como con bases, utilizándose usualmente los clorhidratos solubles.

Presentan fluorescencia a la luz ultravioleta y tienen la capacidad de quelar metales di o trivalentes, como el calcio, manganeso, o magnesio.

Es uno de los antibacterianos más experimentados. Ya en 1953 se recoge la aprobación de su nomenclatura en la farmacopea británica.2 Rápidamente se extendió su uso de tal modo que ya en 1955 se habla de cepas resistentes a la tetraciclina y la clortetraciclina.3 A finales del año 2008 PubMed recoge más de 14.000 artículos sobre estos antibióticos.

Farmacocinética

Las tetraciclinas se absorben de forma rápida y completa a nivel de tubo digestivo, fundamentalmente en intestino delgado, y alcanzan su máxima concentración en sangre en un plazo de entre tres y seis horas. De manera parenteral se absorben de forma óptima, destacando la rolitetraciclina. Su unión a proteínas plasmáticas es muy variable: desde el 20% de la oxitetraciclina al 90% de la doxiciclina. Se distribuyen por todos los tejidos, especialmente en el tejido óseo, y penetran en el interior de las células. Atraviesan la barrera placentaria, y también la hematoencefalica, pero sin llegar a alcanzar concentraciones terapeuticas en el liquido cefalorraquideo. Consecuencia de estas dos propiedades es su contraindicación en el embarazo. Se metabolizan en todo el organismo de forma parcial, eliminándose la mayor parte en forma inalterada por orina. Debido a su alta concentración en bilis presentan fenómeno de recirculación entero-hepática, pudiendo encontrarlas parcialmente excretadas en heces. A nivel renal presentan fenómenos de reabsorción tubular más o menos intensos en función del tipo de tetraciclina, lo que explica las diferencias respecto a la vida media dentro del grupo. La clortetraciclina es la de menor vida medias (unas 5 horas), mientras que la doxiciclina tiene más de 15.

Mecanismo de acción.

Actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos:

Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias.

Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (RNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad

Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles, permitiendo la salida de componentes intracelulares.

Las resistencias bacterianas a las tetraciclinas son de aparición lenta, aunque mucho más rápida si se utiliza por vía tópica. El mecanismo bacteriano implicado puede ser mediante plásmido, lo que explica la reticencia a usar las tetracilinas en el ámbito hospitalario, para evitar la aparición de resistencias simultáneas a varios antibióticos. Existen resistencias cruzadas entre los miembros del grupo

Indicaciones

• Bacterias gram positivas: Streptococcus, Diplococcus, Clostridium.

• Bacterias gram negativas: Neisseria, Brucellas, Haemophilus, Shigella, Escherichia coli, Bordetella, Klebsiella, Vibrio y Pasteurella.

• Espiroquetas.

• Algunos protozoos: Entamoeba.

• Actinomyces.

• Rickettsia.

• Este espectro explica su utilización en las siguientes patologías, entre otras:

• Infecciones de la piel: Acné, rosácea.

• Infecciones urogenitales: Gonococia, sífilis.

• Infecciones gastrointestinales: Disentería, cólera, amebiasis, úlcera gástrica, infecciones periodontales.

• Infecciones respiratorias: Faringoamigdalitis, bronquitis y algunas formas de neumonía atípica.

• Otras infecciones: Fiebre recurrente, fiebre Q, tifus exantemático, tifus endémico, actinomicosis, brucelosis.

• Hay que tener en cuenta que aunque in vitro su actividad es más amplia, in vivo nos encontramos con otros muchos antibióticos que pueden resultar más efectivos o con menos efectos adversos que las tetraciclinas, por lo que éstas quedan relegadas a antibiótico de segunda elección, cuando fallan los de primera elección.

Contraindicaciones

• El uso de tetraciclinas durante el desarrollo dental (segunda mitad del embarazo, lactancia y niños menores de 8 años), puede causar decoloración permanente de los dientes (de gris parduzco a amarillento). Aunque esta reacción adversa es más frecuente con el uso durante períodos prolongados, también se ha observado tras la administración de tratamientos cortos repetidos.

• En caso de alergia a tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina).

• En pacientes con porfiria.

• Las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

• No se deben ingerir con leche ya que se inactivan.

• NO se deben tomar conjunto a retinoides orales (Roaccutane o similares) ya que existe el riesgo de formación de tumores intracraneales benignos.

Quinolonas

Las quinolonas son un grupo de antibióticos de amplio espectro. La mayor parte de las quinolonas usadas en la clínica son del grupo de las fluorquinolonas (o fluoroquinolonas), caracterizadas por tener un grupo fluoruro en el anillo central, normalmente en posición 6

Actualmente existen cuatro generaciones de quinolonas usadas como antibióticos, entre los que se pueden encontrar, como conocidos exponentes, el ácido nalidíxico, el ciprofloxacino, el ofloxacino, el moxifloxacino y el levofloxacino.

Mecanismo de acción

Interrumpe la reproducción bacteriana y la replicación del ácido ribonucleico, se necesita que estén separados los dos cordones de la doble hélice del ADN. Sin embargo, todo lo que separe los cordones ocasiona un desenrollado o un superenrollado positivo excesivo del ADN. Este proceso es regulado por la ADN girasa, la cual se encarga de la introducción continua de superespiras negativas, lo que alivia el enrollamiento del ADN.

El grupo antibiótico quinolonas bloquea la actividad de la subunidad A de la ADN girasa bacteriana (topoisomerasa II).1 Tienen una acción bactericida rápida, que es dosis dependiente (en relación con la concentración del antibiótico). Las quinolonas interfieren en la replicación del ADN al bloquear o inhibir las enzimas topoisomerasa II y topoisomerasa IV, enzimas esenciales para la topología del ADN. La ADN girasa es un tipo de topoisomerasa II y uno de los blancos predilectos de las quinolonas para el caso de bacterias Gram-negativas. La ADN topoisomerasa IV, descubierta tiempo después de que se descubrió la ADN girasa, es otro de los objetivos de las quinolonas en el caso de bacterias Gram-positivas, al mismo tiempo de que se han detectado una cantidad de especies bacterianas en las cuales el mecanismo de acción involucra la inhibición de ambas enzimas.2 Ambas enzimas son vitales para la vida de la bacteria en el sentido de que la transcripción, replicación, reparación y almacenamiento del ADN depende indirectamente del buen funcionamiento de dichas enzimas; inhibir estas enzimas da como resultado la aniquilación de la bacteria.

Se cree que el mecanismo de acción de las quinolonas, desde el punto de vista químico, involucra la interacción de las funciones carbonilo, carboxilo y flúor con residuos de ácido aspártico, serina y lisina de las enzimas arriba citadas y con los residuos de purina, guanina y magnesio(II) presentes en el ADN. Estas interacciones crean un "cerrojo" a las topoisomerasas, las cuales no pueden efectuar al movimiento (impulsado por ATP) para abrir las hebras de ADN, lo que da al traste con los procesos nucléicos necesarios para la vida de la bacteria

Farmacocinética

Las quinolonas se absorben adecuadamente una vez ingeridas y se distribuyen de manera amplia en los diversos tejidos corporales. Después de ingerir los fármacos, los alimentos no aminoran la absorción, pero pueden prolongar el lapso que media hasta que se alcanzan las concentraciones máximas. La dosis depende de la quinolona administrada.

La biodisponibilidad de las fluoroquinolonas excede de 50 por ciento con todos los medicamentos; con algunos rebasa el 95 por ciento. La vida media plasmática varía de 3 a 5 horas, con el norfloxacino y el ciprofloxacino, hasta 20 horas con la esparfloxacina. El volumen de distribución es grande y las concentraciones en la orina son mayores que las observadas en el suero.

Efectos adversos

Inicialmente fueron considerados antibióticos muy seguros, pero con la experiencia se hicieron evidentes varios efectos adversos. Por ejemplo, se supo de numerosos casos de rotura espontánea de tendones, especialmente cuando se usaban conjuntamente con corticoides. La incidencia de este efecto es especialmente rara, con menos de un caso por 10.000 personas/año.

Neuropatia periférica (daño nervioso). Se han observado casos raros de polineuropatía axonal sensorial o sensorial motora que genera parestesias, hipoestesias, disestesia y debilidad en pacientes que consumen quinolonas. A fin de prevenir que se desarrolle un padecimiento irreversible, el tratamiento debe descontinuarse si el paciente experimenta síntomas de neuropatía con dolor, quemazón, hormigueo, adormecimiento y/o debilidad o si se observan déficits en el tacto suave, en la sensibilidad al dolor, a la temperatura, a la percepción de la postura y de las vibraciones y/o en la fuerza motriz.

Daño tendinoso. En pacientes que reciben tratamiento con quinolonas se ha observado ruptura de los tendones del hombro, de la mano, del tendón de Aquiles o de otros tendones que requieren intervención quirúrgica o que generan una discapacidad prolongada. Los análisis realizados después de la comercialización señalan que este riesgo puede aumentar en pacientes que están recibiendo un tratamiento concomitante con corticoesteroides, sobre todo si se trata de personas en la tercera edad. El tratamiento con fluoroquinolona debe interrumpirse si el paciente percibe dolor, inflamación o si se rompe un tendón. Los pacientes deberán descansar e interrumpir el ejercicio hasta que se haya descartado el diagnóstico de una tendonitis o de la ruptura de un tendón. La ruptura de un tendón puede ocurrir durante o después de un tratamiento con quinolonas.

Otros problemas descritos:

• Problemas cardíacos (prolongación de intervalos QT en el electrocardiograma/torsades de pointes)

• colitis pseudomembranosa

• rabdomiolisis (daño en el tejido muscular)

• síndrome de Stevens-Johnson

• hipoglucemia

• psicosis

• El uso de fluoroquinolonas en aves de corral y ganado hizo posible que las cepas de las bacterias resistentes a los antibióticos y agentes patógenos en los animales entren en el cuerpo humano. Por consiguiente, algunas versiones humanas de este medicamento no resultaron eficaces para el tratamiento de personas infectadas por estas bacterias, que en los humanos se volvieron resistentes a los antibióticos, lo que podría ser mortal para los ancianos, los niños y todas aquellas personas que presentan sistemas inmunes deprimidos o condiciones debilitadas.

• Las fluoroquinolonas suelen prescribirse para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales graves, entre ellas las provocadas por Campylobacter y Salmonela. Campylobacter representa cerca de dos millones de casos de la enfermedad y 100 muertes cada año, y a Salmonela se atribuyen 1,3 millones de casos y 500 muertes al año. Muy pocas bacterias se encontraron resistentes a las fluoroquinolonas hasta que estos fármacos comenzaron a utilizarse en aves de corral en 1995. En 1998, el 13 por ciento de los casos de Campylobacter estudiados en seres humanos fueron resistentes a las fluoroquinolonas, y en 1999 casi el 18 por ciento de casos de Campylobacter se encontraron resistentes.

• Después de la información recolectada, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud han abogado durante años por su prohibición.

Grupos y espectro

Hay dos grandes grupos de quinolonas: las viejas quinolonas, representadas por el ácido nalidíxico y ácido pipemídico, y las nuevas quinolonas o fluorquinolonas, como la norfloxacina, la ciprofloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina, entre otras. La diferencia más sustancial entre estos dos grupos es el espectro donde las últimas actúan sobre Gram positivas y Gram negativas (Pseudomonas incluida) y las primeras exclusivamente sobre Gram negativas.

Una clasificación más reciente divide a las quinolonas en cuatro generaciones:

• Primera generación: ácido nalidíxico y ácido pipemídico

• Segunda generación: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina

• Tercera generación: lomefloxacina y levofloxacino

• Cuarta generación: gatifloxacina y moxifloxacin

Espectro bacteriano

• Las quinolonas son efectivas contra gran cantidad de gérmenes, entre los cuales se citan: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Campylobacter, Neisseria, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, neumococos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, Mycobacterium tuberculosis, Serratia y Moraxella catarrhalis, entre otras.

• Las quinolonas no son efectivas contra los gérmenes anaerobios y puede surgir resistencia al tratamiento, en particular contra Pseudomonas aeruginosa y algunas cepas mutantes de E. coli.

Existen diferencias entre los tipos de quinolonas:

• El ciprofloxacino es más activo que el norfloxacino para Pseudomonas aeruginosa, enterococos y neumococos.

• El ciprofloxacino, el ofloxacino, el pefloxacino y el esparfloxacino tienen actividad satisfactoria contra cepas de estafilococos resistentes a meticilina.

• El ofloxacino y pefloxacino son activos en modelos animales con lepra.

Indicaciones

• infecciones de vías urinarias

• prostatitis

• infecciones de transmisión sexual: incluye Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducreyi.

• Infecciones del tubo digestivo y del abdomen con los siguientes gérmenes: E. coli, Shigella, Salmonella, vibrión colérico, diarrea en el paciente con sida y elimina el estado del portador fecal crónico. Es efectiva para tratar episodios de peritonitis en los enfermos renales sometidos a diálisis peritoneal.

• Infecciones de vías respiratorias

• Tienen poca actividad in vitro contra el Streptococcus pneumoniae y contra bacterias anaerobias, y es un factor limitante principal del empleo de las quinolonas en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y en la bronquitis de origen comunitario.

• Infecciones de huesos, articulaciones y tejidos blandos: La terapéutica de la osteomielitis crónica obliga a utilizar, durante semanas o meses, antibióticos que sean efectivos contra cepas de Staphylococcus aureus y contra bacilos gramnegativos. Han ocurrido casos de ineficacia en el tratamiento, por aparición de resistencia en cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa y Serratia marcescens.

Metronidazol

El metronidazol (DCI) es un antibiótico y antiparasitario del grupo de los nitroimidazoles. Inhibe la síntesis del ácido nucleico y es utilizado para el tratamiento de las infecciones provocadas por protozoarios y bacterias anaeróbicas. El metronidazol es también indicado como preparación gel para el tratamiento de enfermedades dermatológicas como el acné rosáceo.

Farmacología

El metronidazol es un profármaco, convertido en los organismos anaeróbicos por las enzimas redox piruvato-ferredoxina oxidorreductasa. El grupo nitro del metronidazol es reducido químicamente por la ferredoxina o por un mecanismo análogo y los productos de la reacción son los responsables de desestabilizar la estructura hélica del ADN, inhibiendo así la síntesis de ácidos nucleicos. El metronidazol es captado por bacterias anaeróbicas y protozoos sensibles por razón de la habilidad de estos microorganismos de reducir intracelularmente al metronidazol a su forma activa.

Indicaciones

El metronidazol sistémico está indicado en el tratamiento de:

• Vaginitis por infección con Trichomonas vaginalis tanto en pacientes sintomáticos, así como en sus parejas sexuales asintomáticas y, en infecciones por Gardnerella o Mycoplasma hominis en pacientes sintomáticas.

• Enfermedad inflamatoria pélvica en conjunto con otros antibióticos como la ofloxacino, levofloxacino, o ceftriaxona.

• Infecciones parasitarias debido a Entamoeba histolytica y Giardia lamblia (Giardiasis) pudiendo estar acompañado de iodoquinol.

• Infecciones bacterianas por anaerobios como Bacteroides fragilis, spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Peptostreptococcus spp, Prevotella spp, o cualquier otro anaerobio en abscesos intaabdominales (como un absceso hepático), peritonitis, empiema, neumonía, abscesos en el pulmón, pie diabético, meningitis, septicemia, endometritis, o endocarditis, entre otras infecciones.

• Colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile.

• Helicobacter pylori, terapia de erradicación.

• Infecciones bucales como: periodontitis crónica, periodontitis agresiva y enfermedades periodontales necrotizantes.

• Absceso pulmonar causado por infecciones bacterianas.

• Enfermedad de Crohn.

• Gastroenteritis.

• Cryptocaryon irritans (enfermedad de peces).

El metronidazol tópico se indica en el tratamiento del acné rosáceo y en el tratamiento de heridas neoplásicas.

Farmacocinética

Se administra por vía oral, intravenosa, intravaginal y cutánea. Se distribuye ampliamente por la mayor parte de los tejidos. Se metaboliza en hígado y se excreta en su mayoría (60% a 80%) en orina y una menor cantidad en la heces (6% a 15% de la dosis administrada).

Aplicación cutánea

En las úlceras por presión, que se producen en los pacientes encamados con mal tratamiento global y pocos cambios posturales, puede usarse una irrigación de solución de metronidazol para combatir las bacterias anaeróbicas que causan el mal olor de estas úlceras.

Prevención de nacimientos pre-términos

El metronidazol ha sido usado en mujeres para prevenir los nacimientos pre-términos asociados a la vaginosis bacteriana, entre otros factores de riesgo incluyendo la presencia de fibronectina fetal cervicovaginal. Un estudio ha demostrado que el metronidazol no es efectivo en prevenir un parto pre-término en mujeres embarazadas de alto riesgo y que la incidencia de partos pre-términos fue de hecho mayor con la administración del metronidazol.2

Un argumento indica que el metronidazol no es el antibiótico correcto en estas circunstancias obstétricas y que en ocasiones hasta se ha administrado demasiado tarde para que tuviese algún efecto. La clindamicina administrada a comienzos del segundo trimestre del embarazo de mujeres con vaginosis bacteriana, parece tener mejor efecto.

Reacciones adversa

Algunos de los efectos secundarios asociados a la administración sistémica del metronidazol incluyen náusea, diarrea y un sabor metálico en la boca. La administración intravenosa de metronidazol se ha visto acompañada de tromboflebitis. Algunas reacciones no deseadas poco frecuentes incluyen reacciones de hipersensibilidad, dolor de cabeza, mareo, vómitos, glositis, estomatitis, parestesia u orina con coloración oscura o pardo rojiza.

Las dosis elevadas o de larga duración en tratamientos con metronidazol se asocian con la aparición de una lengua negra, leucopenia, neutropenia, un riesgo aumentado de neuropatía periférica o toxicidad del sistema nervioso central.

Adicionalmente, el metronidazol es parte de un listado de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer como un potencial carcinógeno humano. Aunque se ha cuestionado la metodología de algunos de los ensayos clínicos, se ha demostrado la aparición de cáncer en animales de experimentación.4 A pesar de ello, el metronidazol parece tener un potencial de riesgo cancerígeno bajo y, en casi todos los casos, los beneficios del tratamiento son mayores que tan pequeño riesgo.

Interacciones

La administración de marcos, metronidazol simultánea con el consumo de etanol (alcohol), puede provocar una reacción denominada efecto disulfiram o antabús caracterizada por náuseas, vómito, taquicardia y síntomas neurológicos. Se han reportado casos de dificultad respiratoria y muerte en asociación con metronidazol y licor.5 Los médicos recomiendan no consumir bebidas alcohólicas mientras se toman medicamentos con metronidazol6 y hasta 24 horas posterior a la última dosis del tratamiento,1 aunque algunos autores cuestionan tal indicación.7 8 En la mayoría de los países se prohíbe su administración durante los primeros tres meses de embarazo.

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos o aminósidos son un grupo de antibióticos bactericidas que detienen el crecimiento bacteriano actuando sobre sus ribosomas y provocando la producción de proteínas anómalas. Actúan a nivel de ribosomas en la subunidad 30S bacteriana, y por ende, a nivel de síntesis de proteínas, creando porosidades en la membrana externa de la pared celular bacteriana. Tienen actividad especialmente en contra de bacterias Gram negativas y aeróbicas y actúan sinergísticamente en contra de organismos Gram positivos.

La gentamicina es la más usada de los aminoglucósidos, sin embargo, la amikacina tiende a ser especialmente efectiva en contra de organismos resistentes. También, pero solo para uso local la neomicina y la framicetina. Son, junto con los antibióticos betalactámicos, uno de los pilares básicos de la moderna quimioterapia.

Química

Los miembros más conocidos de esta familia de antibióticos contienen, además de uno o varios aminoazúcares, un aminociclitol (alcohol ciclico con grupos aminos) unidos por un enlace glucosídico, por lo que realmente son aminoglucósidos-aminociclitoles. De ellos destacan:

• Estreptomicina

• Neomicina

• Gentamicina

• Tobramicina

• Amikacina

• Netilmicina

• Paromomicina

• Kanamicina

• Framicetina

• Otros componentes de esta familia (espectinomicina y trospectomicina) son exclusivamente aminociclitoles porque no tienen amino azúcares.

Mecanismo de acción

Inhiben la síntesis proteica actuando sobre la unidad 30S de los ribosomas.

A pesar de actuar sobre la síntesis proteica, por lo que se tendería a clasificar como bacteriostáticos, su efecto es bactericida debido a que además de actuar sobre la subunidad menor del ribosoma actúan también aumentando la expresión genética del transportador opp lo cual genera un mayor gasto de ATP esto es lo que le da su cualidad bactericida.

Resistencia

La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos no es muy frecuente, y cuando ocurre, es debido a:

Producción de enzimas inactivantes, en plásmidos. 13 enzimas. Ej.: fosfotransferasas, acetilasas y adenilasas.

• Disminución de la entrada del antibiótico.

• Alteración de las proteínas ribosómicas diana.

Síntesis

Artículo principal: Streptomyces

• Streptomyces es el género más extenso de actinobacterias, un grupo de bacterias gram positivas de contenido GC generalmente alto.

• Estreptomicina se aísla de Streptomyces griseus.

• Neomicina se obtiene de la especie Streptomyces fradiae.

• Kanamicina se aísla de la actinobacteria Streptomyces kanamyceticus.

Espectro antibacteriano

Bacterias aerobias, Gram-negativas y algunas Gram-positivas.

Sinergismo con penicilinas. Ej.: Ampicilina + Gentamicina.

Estreptomicina, frente a Mycobacterium tuberculosis.

Neomicina es activo in vitro contra Escherichia coli, Klebsiella, y contra flora anaeróbica intestinal.

Los gérmenes sensibles a la kanamicina son Staphylococcus aureus, Proteus, Escherichia coli, Shigella, Mycobacterium tuberculosis, y otros.

Indicaciones

• Icono de aviso médico

• Los aminoglucósidos se indican en el tratamiento de infecciones severas del abdomen y las vías urinarias, así como en casos de bacteremia y endocarditis en los casos que se sospeche infección por enterococo.

• Sepsis de origen desconocido, urinario (gentamicina), biliar, o intestinal (kanamicina).

• Fiebre en pacientes neutropénicos (Pseudomonas).

• Infecciones por Pseudomonas aeruginosa (tobramicina).

• Infecciones severas donde ya han fracasado otros antibióticos (amikacina).

Efectos adversos

• Nefrotóxicos en uso sistémico. El evitar el uso prolongado, la depleción de volumen corporal y la administración concomitante de otros agentes potencialmente tóxicos, disminuyen el riesgo de toxicidad.

• Nefrotoxicidad: elevación reversible de la creatinina y la urea. Es conveniente controlar la dosis del medicamento. El más nefrotóxico es gentamicina.

• Ototoxicidad: alteran neuronas sensitivas de las ramas coclear o vestibular del VIII nervio craneal. Generalmente reversible. El más ototóxico es estreptomicina.

Sulfamida

Una sulfamida (llamada en grupo sulfas)1 es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfas son usadas tanto en medicina humana, como el sulfametoxazol, la sulfadiazina y la sulfabenzamida, así como veterinaria, como el sulfanitrato, el sulfapirazol y la sulfaquinoxalina. Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.

Mecanismos de acción

Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos.6 Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.

Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos de amplio espectro.

Indicaciones

En sus acciones, las sulfamidas inhiben tanto a bacterias Gram positivas y bacterias Gram negativas, a nocardias, Chlamydia trachomatis y algunas protozoarios. Bacterias entéricas como la E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, y enterobacter se ven inhibidas. Es interesante que las Rickettsia no son inhibidas por las sulfamidas, sino que parecen verse estimuladas por el fármaco.

Resistencias: por mutaciones y transferencia (mutación de genes) de unas a otras. Las células de mamíferos y algunas bacterias carecen de las enzimas que son requeridas para la síntesis de ácido fólico y dependen de fuentes exógenas para suplir el folato. Por lo tanto, estos son organismos que no se ven afectados por las sulfamidas. Aquellos microorganismos con resistencia a las sulfamidas lo logran por mutaciones que ocasionan una sobreproducción de PABA, que estimulen la producción de enzimas que tengan poca afinidad por la sulfamida o que causen una disminución o pérdida de la permeabilidad por la droga. La producción de la enzima dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfamidas es a menudo codificado por un plásmido que puede ser transmitida y diseminado con rapidez y a grandes extensiones de espacio.

Usos:

• Prostatitis

• Infecciones respiratorias

• Neumonía

• Brucelosis

• Infecciones gastrointestinales

• Colitis ulcerosa

Farmacocinética

Mala absorción por via oral, se distribuye uniformemente, con distinta capacidad de unión a proteínas. Las sulfamidas pueden ser agrupadas en tres grupos principales, aquellas que son administradas por vía oral y son absorbibles, los de administración oral pero no son absorbibles y los de aplicación tópica. Las sales de sulfonamidas son administradas por vía intravenosa. Las sulfamidas orales absorbibles se clasifican en acción corta, media o larga, dependiendo de su vida media. Estos se distribuyen ampliamente por los tejidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, placenta y el feto.5 Se unen a proteínas entre un 20-90%. Las concentraciones terapéuticas alcanzan entre 40-100 g/ml y pueden alcanzar concentraciones máximas entre 2-6 horas seguida su administración oral. Las sulfamidas y sus metabolitos son eliminados por vía renal.

Efectos adversos

Las reacciones adversas más frecuentes son fiebre, rash, dermatitis, fotosensibilidad, picazón, náusea, vómito y diarrea. Asociado con la administración de sulfamidas, aunque en menos del 1% de los usuarios, es el potencialmente fatal síndrome de Stevens-Johnson.

Es contraindicada en mujeres embarazadas y niños menores de 6 años, ya que produce litiasis renal,hepatitis,anemia hemólitica, Cristaluria: puede producir insuficiencia renal aguda; puede desplazar a la bilirrubina de su unión a proteínas, que se pueden depositar en el sistema nervioso central y dar lesiones graves. En mujeres embarazadas las sulfas atraviesan la placenta y estas son distribuidas en la leche materna.

Otras:

• Reacciones alérgicas

• Anemias hemoliticas en deficiencias de G6PD5

Vancomicina

La vancomicina es un glicopéptido de estructura compleja que se sintetiza de modo natural por Nocardia orientalis. Su efecto bactericida se ejerce inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana, ya que posee una gran afinidad a los precursores de esta estructura. Su modo de acción se basa en alterar la acción de la transpeptidasa por impedimento estérico.

Es sumamente efectivo frente a bacterias como el S.aureus, S.pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae, Cl.difficile y en general con bacterias Gram-positivas, no así con Gram-negativas, dado que el gran volumen de la molécula le impide atravesar la primera de las membranas de estos.

Anemia y leucopenia

Debido a su frecuente toxicidad, el uso de kanamicina se ha limitado últimamente al uso oral y tópico.

Farmacocinética

Su administración debe ser por vía endovenosa, por no ser absorbido bien por vía oral. Se distribuye bien por la mayoría de los líquidos corporales y un 90% se excreta por los riñones, pudiendo acumularse en caso de insuficiencia renal, alcanzando niveles tóxicos

Mecanismo de acción

La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose con alta afinidad a los terminales D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras de la pared celular. Estas unidades están compuestas por ácido N-acetilmurámico, N-acetilglucosamina y un pentapéptido, y forman parte de la estructura del peptidoglucano de la pared celular. La vancomicina -al igual que la teicoplanina- inhibe el proceso de la transglicosilación de estos precursores, impidiendo su unión a las capas de peptidoglucano, afectando la estabilidad de la pared bacteriana al igual que un betalactámico, pero en un sitio de acción distintos a estos. También inhibe la siguiente etapa de formación de la pared celular, la transpeptidación, por un efecto estérico.

Efectos adversos

La nefrotoxicidad es poco frecuente a las dosis adecuadas. Puede presentarse, sin embargo, ototoxicidad (sordera) que en la mayoría de los casos tiende a regresar con la suspensión del fármaco. Para evitar estos efectos, es preferible no usarlo asociado a otros que produzcan este efecto (ácido etacrínico, aminoglucósidos y furosemida).

Por esta toxicidad, y su gran potencia, es preferible su uso en forma restringida a infecciones severas y resistentes a otros antibacterianos de menos toxicidad, como es el caso de las infecciones de estafilococo resistente a penicilinas antiestafilocócicas (cloxacilina, por ejemplo), endocarditis por S. viridans o S.aureus, y en casos de colitis por toxinas del Cl. difficile y S. aureus, siendo en este último caso preferente la vía oral para su administración.

Su administración va asociada con frecuencia a un rash intenso y pruriginoso que cesa al suspender su administración, este síndrome se conoce con el nombre de síndrome del cuello rojo o escaldado, en similitud al síndrome relacionado con la toxina estafilococica. El tratamiento de este síndrome es la simple disminución de la velocidad de infusión del fármaco. La administración de vancomicina va asociada también a una alta prevalencia de flebitis (hasta el 90%) en la administración por vías periféricas.

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