Fármacos antidepresivos. 2 grupos

INTRODUCCION

Clásicamente se venían distinguiendo dos grandes grupos de fármacos antidepresivos: los antidepresivos tricíc1icos y los inhibidores de la monoamino-oxidasa o IMAOs, ambos de probada eficacia y conocidos desde los años cincuenta. Las principales características diferenciales de los fármacos del primero de los grupos eran su estructura química tricíclica, así como sus efectos inhibidores de la recaptación de diversas monoaminas, con los que inicialmente se relacionó su mecanismo de acción antidepresivo; como lo fue con la capacidad inhibitoria de la MAO en el caso de los fármacos del segundo grupo, todos los cuales compartían dicha capacidad. Sin embargo más recientemente y sobre todo durante la década de los 80, a la par que eran cuestionados tales mecanismos de acción antidepresiva, se introducían en la práctica clínica toda una serie de nuevos fármacos antidepresivos eficaces, en ocasiones bastante heterogéneos y que fueron agrupados con los antidepresivos tricíclicos como antidepresivos heterocíclicos por diversas razones, quizás en un afán excesivamente sintético (estructuras químicas cíclicas, pero muy diferentes entre sí y efectos inhibidores de la recaptación de monoaminas dispares, débiles, por ejemplo, en el caso de la mianserina). Probablemente a lo largo de la pró­xima década, debido a los nuevos tipos de psicofármacos que se han ido descubriendo durante los últimos años, haya que modificar esta clasificación para incluir diversos tipos de sustancias que actúan modificando la función serotoninérgica como son las azapironas o diversos antagonistas de los receptores 5-HT2. Hoy por hoy, el término antidepresivo heterocíclico ha de entenderse como un "cajón de sastre" donde tienen cabida un conjunto dispar de fármacos sin actividad IMAO preferente (sí débil en algunos casos) y sin que su inclusión en dicho grupo suponga un mecanismo de acción determinado común a todos ellos.

ANTIDEPRESIVOS

RESEÑA HISTORICA

La posibilidad de contar con fármacos que tuvieran eficacia demostrable contra trastornos psiquiátricos y el uso de tales productos se amplió desde fi nales del decenio de 1950, al grado que 10 a 15% de las recetas emitidas en Estados Unidos corresponden a fármacos con que se busca modificar procesos psíquicos (sedar, estimular o modificar el ánimo, la cognición o el comportamiento). El uso óptimo de los psicotrópicos obliga a tener conocimientos detallados de los diagnósticos diferenciales de los cuadros psiquiátricos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se sintetizaron la isoniazida y la iproniazida, su derivado isopropílico, para tratar la tuberculosis. Se observó que la iproniazida, derivado hidrazínico, mejoraba el ánimo en los tuberculosos, pero ante sus efectos tóxicos en el hígado se dejó de utilizar con esa fi nalidad. En 1952, Zeller et al. observaron que la iproniazida, a diferencia de la isoniazida, inhibía a

la monoaminooxidasa (MAO). Después de investigaciones hechas por Kline y Crane a mediados del decenio de 1950, se utilizó la isoniazida (MARSILID) para tratar a los sujetos deprimidos; desde el punto de vista histórico constituyó el primer antidepresivo que se utilizaba en seres humanos (Healy, 1997). Más adelante fueron introducidos en la práctica clínica otros dos inhibidores de MAO derivados de hidracina, la fenelzina (análogo estructural de la fenetilamina, amina endógena) y la isocarboxazida. La tranilcipromina, estructuralmente similar a la anfetamina, fue el primer inhibidor de MAO no relacionado con la hidrazina, que se sintetizó y distribuyó en el mercado.

La síntesis de inhibidores reversibles y selectivos de MAO que pudieran tener aplicaciones más amplias (como la selegilina [ELDEPRYL] contra enfermedad de Parkinson) fue estimulada por el conocimiento de que los primeros inhibidores de MAO originaban un bloqueo irreversible y no selectivo de MAO-A y MAO-B, encargadas de la degradación metabólica de dopamina, noradrenalina y serotonina en tejidos neuronales. Se utilizaron otros tres inhibidores de MAO para situaciones no vinculadas con la inhibición de MAO y fueron furazolidona (FUROXONE, antiinfeccioso); procarbazina (MATULANE; N-metilhidrazina, indicada para tratar enfermedad de Hodgkin), y la linezolida (ZYVOX, antibiótico utilizado contra enfermedades graves).

Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Häfliger y Schindler sintetizaron, a finales del decenio de 1940, una serie de más de 40 derivados iminodibenzílicos, para su posible aplicación como antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos. Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la dibenzazepina, que difiere de las fenotiazinas sólo por la sustitución del azufre por un puente etileno para producir un anillo central de siete miembros, análogo al de los antipsicóticos del grupo de la benzazepina. Después de la investigación en animales, se seleccionaron unos cuantos compuestos para las pruebas terapéuticas, entre ellos la imipramina, con base en sus propiedades sedantes o hipnóticas.

Durante la investigación clínica de estos análogos de la fenotiazina putativos, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferencia de las fenotiazinas, la imipramina era relativamente inefi caz para tranquilizar a los pacientes psicóticos agitados, pero que tenía un efecto notable en sujetos deprimidos. Desde entonces se han acumulado pruebas indiscutibles de su efi cacia en estos pacientes.

Otros antidepresivos tricíclicos con una cadena lateral de amina terciaria (incluso amitriptilina, doxepina e imipramina) bloquean la captación neuronal tanto de serotonina como de noradrenalina, y la clomipramina es relativamente selectiva contra la serotonina.

Después de esta influencia, a principios del decenio de 1970 se crearon inhibidores aún más selectivos de la recaptación de serotonina, que surgieron a partir de las observaciones efectuadas por Carlsson de que los antihistamínicos, incluso la clorfeniramina y difenhidramina, inhibieron el transporte de serotonina o noradrenalina. Las modifi caciones químicas condujeron al inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina más temprano, la zimelidina, pronto seguida por la creación de la fluoxetina y la fluvoxamina. La zimelidina fue la primera que se utilizó en clínica, pero se eliminó debido a relación con enfermedades febriles y casos de parálisis ascendente de Guillain-Barré, lo que dejó a la fl uoxetina y la fl uvoxamina como los primeros inhibidores selectivos de la captación de serotonina (denominados SSRI o SRI [selective serotoninreuptake inhibitors]) ampliamente utilizados.

La síntesis de los agentes anteriores también fue simultánea con la identifi cación de compuestos con selectividad por la recaptación de noradrenalina, junto con otros que fueron efi caces contra la recaptación de serotonina y noradrenalina (una vez más, con posibilidades de ser aplicados además en la depresión, la ansiedad o ambos cuadros) (como el caso de la atomoxetina [STRATTERA] y duloxetina [CYM BALTA]).

CLASIFICACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS

Inhibidores de la MAO

Inhibidores irreversibles no selectivos: Fenelcina, Iproniacida, Tranilcipromina.

Inhibidores irreversibles no selectivos: Befloxatona, Brofaromina, Moclobemida, Toloxatona.

Antidepresivos heterociclicos

Amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina.

Inhibidores selectivos de la recaptacion de 5-HT

Citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.

Inhibidores selectivos de la recaptacion de noradrenalina

Reboxetina

Inhibidores de la recaptacion de 5-HT y noradrenalina

Milnacipram, velanfaxina, duloxetina.

Inhibidores de la recaptacion de 5-HT y antagonistas de 5-HT

Trazodona.

Bloqueantes alfa2-adrenergicos

Mirtazapina, Mianserina.

Inhibidores de la recaptacion de dopamina

Bupropion.

Antagonistas parciales de los receptores 5_Ht

Gepirona.

Agonistas de MT1 y MT2 de la melatonina, antagonista de 5-HT

Agomelatina.

MECANISMO DE ACCION

Los mecanismos responsables de la acción de los antidepresivos, tanto heterocíclicos como IMAOs son hoy por hoy desconocidos, lo cual tampoco es de extrañar dada la actual ignorancia de las bases fisiopatológicas exactas de la depresión. Sin embargo, en las últimas décadas han sido varias las hipótesis que postulaban un cierto papel de una o más monoaminas cerebrales en la depresión (teorías monoaminérgicas), teorías que surgieron de una serie de observaciones farmacológicas: fármacos capaces de potenciar la transmisión monoaminérgica (precursores de monoaminas, IMAOs, antidepresivos heteroclíclicos) atenúan los síntomas depresivos mientras que fármacos que inhiben dicha transmisión (depletores de los depósitos de monoaminas tipo reserpina, propanolol y otros (3-bloqueantes adrenérgicos, inhibidores de la síntesis de monoaminas, a-metildopa) inducen o agravan síntomas depresivos y/o alivian síntomas maniacos.

Los antidepresivos heterocíclicos, en su gran mayoría, inhiben la recaptación de aminas biógenas (principalmente noradrenalina y serotonina, y en menor medida, dopamina, excepto los inhibidores "selectivos de la recaptación de dopamina como bupropión y amineptina) hacia la terminal pre-sináptica, de manera que éstas se acumulan en el

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