INMUNODEFICIENCIAS DE LINFOCITOS (BRANDON)

INMUNODEFICIENCIAS DE LINFOCITOS (BRANDON)

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

Representan cerca del 25% de las Inmunodeficiencias de primarias combinadas. Todas son hereditarias y están causadas por la ausencia o por una alteración funcional grave de los linfocitos T y B.

La gravedad de la inmunodeficiencia combinada y el espectro de anomalías asociadas dependen del gen mutado y de la extensión del defecto genético. Por lo tanto, cada síndrome asociado con un gen o genes en particular puede tener una amplia variación en las manifestaciones clínicas y la edad de presentación.

Generalmente estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, especialmente infecciones víricas, también hongos y bacterias intracelulares.  

Presentación: los pacientes con inmunodeficiencia combinada a menudo se presentan en los primeros dos años de vida con infecciones recurrentes y hallazgos específicos asociados con los diferentes síndromes.(1)

Los datos que permiten sospechar una Inmunodeficiencia combinada son:

• Infecciones crónicas o recurrentes del tracto respiratorio
• Enfermedad viral crónica
• Infecciones oportunistas
• Diarrea crónica
• Antecedentes familiares de inmunodeficiencia
• Linfopenia crónica (recuento total de linfocitos <1500 células/microL en niños mayores de cinco años, <2500 células/microL en niños más pequeños

Las características adicionales que sugieren una inmunodeficiencia combinada en adultos son:

• Pérdida de peso inexplicable
• Nueva aparición de una enfermedad autoinmune
• Desarrollo de linfopenia ya sea de novo o en un paciente con antecedentes infantiles de inmunodeficiencia

El paciente con sospecha de inmunodeficiencia combinada requiere una evaluación completa de la inmunidad humoral y celular específica. Los estudios incluyen la medición de los niveles de inmunoglobulina. títulos de anticuerpos específicos, números absolutos y porcentajes de subconjuntos de linfocitos

Muchos de los síndromes de inmunodeficiencia combinados tienen características clínicas y de laboratorio asociadas que sugieren un defecto particular y ayudan a dirigir la evaluación diagnóstica. Como por ejemplo:

• Eccema y trombocitopenia en el síndrome de Wiskott-Aldrich
• Anomalias cardiacas y faciales en el sindrome de Digeorge
• Baja estatura, extremidades cortas, otras anomalías esqueléticas y cabello fino en hipoplasia de cartílago-cabello.
• Alteraciones neurológicas y telangiectasias oculocutáneas en ataxia-telangiectasia

Manejo:

• la elección del tratamiento depende del tipo y la gravedad del defecto inmunitario
• Deben evitarse las vacunas vivas y las transfusiones de sangre no irradiada
• La terapia de reemplazo de inmunoglobulina se administra a casi todos los pacientes con inmunodeficiencia combinada, ya que tienen un componente de disminución de la producción de anticuerpos.
• Palivizumab, un anticuerpo monoclonal contra el virus respiratorio sincitial (RSV), a menudo también se administra a pacientes que tienen inmunodeficientes graves durante la temporada de RSV.
• Los pacientes con mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas oportunistas o de otro tipo se tratan con agentes antimicrobianos profilácticos.

SINDROME DE DIGEORGE

El síndrome de DiGeorge es una agrupación de signos y síntomas asociados con el desarrollo defectuoso del sistema de bolsa faríngea. La mayoría de los casos son causados por una deleción cromosómica heterocigota en 22q11.2. La tríada clásica de características de DGS en la presentación es anomalías cardíacas conotruncales, timo hipoplásico e hipocalcemia resultante de hipoplasia paratiroidea).

EPIDEMIOLOGÍA

• En los Estados Unidos se diseñado un estudio para determinar la prevalencia, el fenotipo y la incidencia de la enfermedad cardíaca con deleciones heterocigotas del cromosoma 22q1
• Este estudio encontró que 1 de cada 5950 nacidos vivos tenía una deleción en esta área cromosómica y, dentro de este subconjunto de bebés, el 83 por ciento tenía un defecto cardíaco asociado
• Otros estudios han informado que la incidencia de 22qDS es de 1 en 4000 nacidos vivos y 1 en 1000 fetos
• El 22qDS probablemente esté infradiagnosticado porque los fenotípicos generalemnte pueden ser leves en algunos pacientes(2)

PATOGENESIS

Se caracteriza por mutaciones del factor de transcripción TBXI, que participa en el desarrollo embrionario, esta caracterizado por una falla en el desarrollo adecuado del timo a partir de Ia tercera y Ia cuarta bolsas faringeas (los niños con sindrome de DiGeorge tambien carecen de paratiroides y tienen anomalias cardiovasculares graves). Por consiguiente, las celulas madre no pueden diferenciarse para su transformacion en linfocitos T, y las regiones "timodependientes" en el tejido linfoide estan escasamente pobladas; por el contrario, se observan foliculos linfoides aunque incluso estos estan mal desarrollados. Las respuestas de inmunidad mediada por celulas no se detectan, pero los lactantes pueden hacer frente a las infecciones bacterianas comunes. (3)

Una teoría propone que los defectos de las células T en la DGS se deben a una ubicación anatómica anormal del timo. Esta teoría está mejor corroborada por estudios clínicos. Un estudio de 14 pacientes con DGS sometidos a cirugía cardíaca reveló tejido tímico ectópico, y este se presentab mas frecuentemente  en el cuello, en 11 pacientes. Otro estudio encontró hallazgos que sugieren que existen defectos fundamentales en las células epiteliales del timo que, a su vez, afectan la timopoyesis

Función inmunitaria: los pacientes con DGS se dividen en dos subgrupos, DGS parcial o completo, esto va a depender según el nivel de función inmunológica y el grado de hipoplasia que tenga el tímo. El DGS parcial se presenta en la mayor parte de los pacientes que tienen defectos inmunológicos variables pero que no amenazan la vida. A diferencias de lo que ocurre con el DGS completa que es fatal dentro del primer año de vida, a menos que se detecte pronto y se trate adecuadamente.

PRESENTACION CLINICA

La tríada clásica de características de DGS en la presentación son anomalías cardíacas conotruncales, timo hipoplásico e hipocalcemia

El síndrome de deleción 22q11.2 se asocia clásicamente con varios grados de linfopenia de células T y disfunción debido a aplasia o hipoplasia del timo, que surge de las estructuras del tercer y cuarto arco del aparato faríngeo durante el desarrollo embrionario. Como las células linfoides T que han salido de la médula ósea requieren interacción con las células del estroma tímico para una adecuada maduracion, por lo que, las anomalías en la estructura tímica pueden tener implicaciones de por vida en el sistema inmunitario.

Anomalías cardíacas:  los defectos cardíacos conotruncales ocurren en aproximadamente el 80 % de los pacientes con DGS y, cuando están presentes, suelen ser las anomalías iniciales observadas

Los defectos cardíacos más comunes son los siguiente:

• Arco aórtico interrumpido
• tronco arterioso
• Tetralogía de Fallot
• Defectos del tabique auricular o ventricular (ASD o VSD)
• Anillos vasculares(4)

Hipocalcemia:  la hipocalcemia, que resulta del mal desarrollo de las glándulas paratiroides, es otra manifestación mortal de DGS. Esto se hasta el 60 por ciento de los pacientes con DGS y puede acompañerse con nerviosismo, tetania o convulsiones, con calcio sérico bajo, fósforo sérico elevado y niveles muy bajos de hormona paratiroidea.

Anomalías craneofaciales: las posibles anomalías faciales incluyen orejas de implantación baja y rotadas posteriormente, hipertelorismo ocular y punta nasal bulbosa, micrognatia.

Timo hipoplásico/aplásico:  el timo está ausente en pacientes con DGS completo. En pacientes con DGS parcial, el timo está presente, aunque a menudo este se encuentra hipoplásico.

Inmunodeficiencia:  

La mayoría de los pacientes tienen insuficiencia tímica que da un cuadro que va desde linfopenia de células T grave hasta recuentos de células T normales o casi normales. Aquellos con linfopenia grave pueden desarrollar infecciones como candida albicans, infecciones viras, pero La mayoría de los pacientes sintomáticos puede experimentan desde un aumento de las infecciones sinopulmonares hasta  una inmunodeficiciencia combinada grave, y que pueden atribuirse, a otras comorbilidades asociadas al SD22q11.2, como insuficiencia velofaríngea, disfunción de la trompa de Eustaquio y reflujo gastroesofágico.

Y siempre recordar que La gravedad de la inmunodeficiencia está relacionada con el grado de hipoplasia tímica.

Las enfermedades autoinmunes que se informan con mayor frecuencia en esta población incluyen citopenias autoinmunes, artritis, enteropatía y enfermedad tiroidea autoinmune. 

Enfermedad alérgica  :  la enfermedad atópica también puede ser una característica de 22qDS. Un estudio demostró una mayor incidencia de asma y eccema, pero no de rinitis alérgica, en pacientes con 22qDS.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico de DGS se basa en un número disminuido de células T CD3+, y esto se combina con hallazgos clínicos característicos (p. ej., anomalías cardíacas congénitas, hipocalcemia, inmunodeficiencia combinada grave [SCID]) o una deleción demostrada en el cromosoma 22q11.2 (22qDS). Los criterios propuestos definen tres diagnósticos: DGS definitivo, probable y posible.

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