Infección de tejidos blandos

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Los beneficios que salvan vidas de la terapia rápida y adecuada están bien documentados. Los estudios han demostrado consistentemente que la administración de antimicrobianos apropiados y tempranos reduce la morbilidad y mortalidad asociadas con infecciones graves entre pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI) .1–4 Aunque la administración de terapia temprana es de suma importancia, mostramos que la terapia antimicrobiana apropiada implica más que administrar el medicamento con una "S" al lado en el informe del laboratorio de microbiología.

Este artículo revisa los principios de la farmacocinética y farmacodinámica antimicrobiana en el contexto de la UCI para los antibióticos más comúnmente utilizados (b-lactámicos, quinolonas, aminoglucósidos y vancomicina). Para muchos antibióticos, se ha identificado la "farmacodinámica" o la variable de exposición relacionada con el resultado. Este vínculo se deriva de los datos preclínicos y clínicos e informa la selección de medicamentos, la dosificación y el programa de administración. Además, discutiremos la importancia de considerar las concentraciones en el sitio de la infección y cómo la optimización de la dosis puede ayudar a suprimir la aparición de resistencia y preservar nuestro arsenal antimicrobiano para el futuro. También discutiremos la combinación de quimioterapia y estrategias para optimizar la administración de múltiples agentes. Finalmente, para que la terapia sea verdaderamente eficaz, el régimen debe ser efectivo contra el organismo, pero no perjudicial para el paciente. Revisaremos cómo la optimización de la quimioterapia requiere un cuidadoso equilibrio de la eficacia contra la toxicidad al seleccionar la dosis y los programas de dosis.

FARMACODINÁMICA: DEL BANCO AL LADO

Concentración inhibitoria mínima

Aunque la farmacocinética se puede definir libremente como el impacto del cuerpo sobre la disposición de un medicamento administrado, la farmacodinámica se puede definir como el efecto de ese agente administrado tanto para su propósito previsto (inhibición y muerte de células bacterianas) como consecuencias no deseadas, como como toxicidad mediada por drogas. En el ámbito de la quimioterapia antibacteriana, la concentración inhibitoria mínima (MIC) es el parámetro farmacodinámico más utilizado para describir la relación entre el fármaco antimicrobiano y la actividad fisiológica. El MIC se define como la concentración antimicrobiana más baja o mínima que inhibe el crecimiento microbiano visible en medios artificiales después de un tiempo de incubación fijo.5,6 El MIC proporciona una medida cuantitativa de la actividad del fármaco contra el patógeno bacteriano en cuestión y permite calibrar el fármaco. exposición a su potencia.

Aunque es útil como una medida cuantitativa de la actividad o potencia del fármaco, el MIC no está exento de limitaciones. El MIC no refleja condiciones fisiológicas. El MIC es una medida estática y no refleja las concentraciones fluctuantes del fármaco típicamente observadas durante el intervalo de dosificación. Debido a que el MIC solo mide la inhibición del crecimiento, no refleja la velocidad a la que se matan las bacterias, ni puede identificar si existe una relación de respuesta exposición-muerte para un emparejamiento antibiótico-patógeno particular. Además, el MIC cuantifica el crecimiento neto solo durante un período de observación de 18 a 24 horas. La matanza y el nuevo crecimiento pueden ocurrir durante este período, siempre que el crecimiento neto sea cero. Finalmente, el MIC no tiene en cuenta los efectos postantibióticos de los antibióticos.

Farmacodinámica antimicrobiana: "La forma de la curva de perfil de concentración-tiempo marca la diferencia"

El examen de la forma de la curva de perfil de concentración-tiempo en relación con la MIC supera muchas de las limitaciones de la MIC y proporciona una predicción mucho mejor del efecto antimicrobiano que la MIC o el perfil de exposición solo.7–9 Los efectos observados de algunas clases de antimicrobianos están más estrechamente asociados con la concentración máxima / relación MIC (relación pico / MIC). Para otros, es el índice de exposición al fármaco durante un intervalo de dosificación completo en relación con el MIC (por ejemplo, el área bajo la curva de concentración-tiempo / relación MIC, o la relación AUC / MIC) lo que es más predictivo. En algunos casos, el tiempo en que la concentración del fármaco excede un umbral a lo largo de un intervalo de dosificación (Tiempo> MIC) se asocia más estrechamente con el resultado (Fig. 1) 7,8.

Debe señalarse claramente que en la gran mayoría de los casos, es el fármaco libre o no proteínico el que es microbiológicamente activo7,8,10,11. Hay excepciones ocasionales, principalmente con la terapia de infecciones grampositivas. La daptomicina es uno de esos ejemplos; la unión a proteínas es aproximadamente del 90% al 92% (fármaco libre 8% –10%), pero el agente se comporta como si el fármaco estuviera unido aproximadamente al 75% (25% libre) .12 Sin embargo, el principio rector es que la unión a proteínas puede tener Un impacto adverso sobre la farmacodinámica (DP) y la actividad microbiológica de un agente antibacteriano10,11.

Debido a que la forma de la exposición al fármaco se examina en relación con el MIC, existe una relación inversa entre el perfil de concentración-tiempo / relación MIC y el valor MIC. Como todas las expresiones matemáticas, el denominador impulsa esta relación. Cuanto mayor sea el valor de MIC, menor será la medida de exposición al fármaco en relación con el MIC (el tiempo> MIC es más corto, y la relación AUC / MIC y la relación pico / MIC se reducen) y menor el nivel del efecto microbiológico esperado . Esto fue demostrado en un modelo de rata granulocitopénica de sepsis por Pseudomonas aeruginosa por Drusano y colegas.13 En su investigación, se evaluó el efecto de la lomefloxacina en la supervivencia. Se crearon dos mutantes isogénicos de la cepa original que tenían CIM más altas contra CIM de lomefloxacina; Las MIC de las 3 cepas (las cepas madre y 2 mutantes) para el fármaco fueron 1, 4 y 8 mg / L, respectivamente. Con una dosis estándar de 80 mg / kg, la supervivencia disminuyó a medida que aumentó la MIC. Además, las curvas de supervivencia fueron virtualmente idénticas para la cepa parental y mutante con una MIC de 4 mg / L cuando se administró una dosis de fármaco de 20 mg / kg a la cepa parental, lo que resultó en una relación AUC / MIC que era idéntica a la AUC / Relación MIC observada para cepas mutantes (MIC de 4 mg / L) con la dosis estándar de 80 mg / kg. Esto indica que se puede cambiar la exposición o la MIC, pero que el resultado está relacionado con la variable farmacodinámicamente vinculada, en este caso, la relación AUC / MIC. Además, con la misma exposición al fármaco, el aumento de la MIC conduce a tasas de respuesta reducidas.

Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos a la práctica clínica

Con los avances en el modelado matemático, es posible aplicar nuestra comprensión de la EP antimicrobiana en la práctica clínica. En particular, la simulación Monte Carlo (MCS) se puede utilizar para integrar datos farmacocinéticos (PK), PD y MIC para diseñar regímenes de antibióticos que tengan una alta probabilidad de lograr el objetivo de PD vinculado al efecto contra el rango de patógenos que probablemente se encuentren. En la práctica clínica. MCS es una técnica que incorpora la variabilidad en PK entre pacientes potenciales (variabilidad entre pacientes) al predecir exposiciones a antibióticos y permite calcular la probabilidad de obtener una exposición objetivo crítica que impulsa un efecto microbiológico específico para el rango de posibles valores de MIC. Si a varios voluntarios o pacientes se les administra una dosis o régimen de medicamento específico, incluso en una base de mg por kg, habrá una verdadera variabilidad en los perfiles de concentración-tiempo observados entre estos pacientes. Por ejemplo, las concentraciones séricas máximas y AUC0-24h variarán entre los individuos. En esencia, MCS es una técnica de modelado matemático que "simula" la dispersión o la extensión completa de los valores de exposición al tiempo de concentración (p. Ej., Concentración máxima, área bajo la curva) que se vería en una gran población después de la administración de un medicamento específico. dosis o régimen de drogas. Una vez que se determina la distribución en los perfiles de concentración-tiempo, se determina la probabilidad de lograr el objetivo PD en cada valor MIC para un rango MIC determinado (es decir, el perfil de probabilidad de logro del objetivo [PTA]). Debido a que se conoce la fracción de la colección de organismos en cada valor de MIC que probablemente se encuentre en la práctica clínica, se puede calcular un promedio general o ponderado (expectativa) de la probabilidad de alcanzar las tasas de logro del objetivo. Esta información se puede usar para juzgar la utilidad de una dosis específica de medicamento para su población prevista8,14–16.

Una consideración importante para MCS es el modelo farmacocinético utilizado para estimar las distribuciones en los perfiles de exposición que probablemente se encuentren en la práctica9,17. Se debe tener precaución al emplear un modelo PK derivado de estudios voluntarios sanos. Si bien los estudios de voluntarios sanos a menudo se consideran una estimación conservadora de la exposición a los medicamentos, no siempre es así. Para

...