Insuficiencia Cardiaca

FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

INSUFICIENCIA CARDIACA

La insuficiencia cardíaca es un síndrome heterogéneo resultante de daño estructural de la fibra miocárdica a través de diversos mecanismos como cardiomiopatía idiopática, infarto agudo del miocardio, hipertensión arterial sistémica o valvulopatía cardíaca, entre otras causas.

La prevalencia de la insuficiencia cardíaca (IC) se ha ido incrementando en forma significativa a medida que la terapéutica actual ha reducido la mortalidad de la cardiopatía isquémica en particular del infarto agudo del miocardio (IAM).

Las medidas terapéuticas para modificar el pronóstico de IC no han tenido el mismo nivel de éxito. A principios de los años 90, se contaban en los Estados Unidos cerca de 4.5 millones de pacientes (pts) con insuficiencia cardíaca, cerca de 500,000 casos nuevos anuales y 550,000 admisiones hospitalarias cada año.

Durante esa década la farmacoterapia estaba orientada a contrarrestar alteraciones en diversas vías metabólicas, fundamentalmente la respuesta neuroendocrina, con bloqueadores de receptores betaadrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, espironolactona, etc. Aunque el beneficio reportado en estudios multicéntricos en cuanto a clase funcional y sobrevida, indicaban la efectividad de estos fármacos, sus beneficios parecen perderse con el tiempo. Estudios de prevalencia al inicio del siglo XXI indicaban que la IC siguió avanzando, con más de 5,500,000 pts registrados, más de 500,000 casos nuevos por año, más de 900,000 admisiones hospitalarias y más de 300,000 defunciones por año.

La explicación probable a estos números es que el tratamiento se inicia tardíamente, cuando ya se han establecido síntomas de IC o los parámetros de función ventricular son muy bajos. Estas limitaciones nos muestran la necesidad de abordar otros aspectos de la fisiopatología a la fecha menos desarrollados y que en el futuro pudieran ser la clave para frenar el avance de esta enfermedad.

APOPTOSIS E INSUFICIENCIA CARDÍACA

Cualquiera que sea la etiología de la IC, los mecanismos de progresión del daño se resumen en dos opciones; 1) la pérdida progresiva de la función contráctil de la fibra miocárdica y 2) la pérdida progresiva de células miocárdicas a través de apoptosis. La apoptosis (APT) es un mecanismo por medio del cual los organismos multicelulares disponen de las células, en forma eficiente cuando expira su vida útil para la recuperación de sustratos, sin las consecuencias bioquímicas de la necrosis miocítica. Recientemente se ha demostrado que en la IC hay un aumento discreto pero sostenido de actividad apoptósica y pérdida miocítica progresiva que con el tiempo participa en forma significativa en el establecimiento de este síndrome y de su pronóstico.

La apoptosis (APT) es mediada por dos vías centrales de muerte: La vía extrínseca, que utiliza receptores de muerte en la superficie celular; y la vía intrínseca, que involucra mitocondrias y retículo endoplásmico. En la vía extrínseca, los ligandos de muerte (IL) inician la apoptosis al unirse a su receptor, esto estimula el reclutamiento del dominio de muerte asociado a Fas (FADD), el cual incorpora procaspasa–8 al complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y activa a la procaspasa–3 y al resto de la cascada de procaspasas.

En contraste, la vía intrínseca traduce una amplia variedad de estímulos extra e intracelulares que incluyen la pérdida de factores tróficos, toxinas, radiación, hipoxia, estrés oxidativo, daño isquemia–reperfusión y daño en el ADN. Cada uno de los estímulos provoca la activación de diferentes disparadores, pero al final coinciden en una vía común que produce proteínas proapoptósicas Bcl–2, éstas a su vez disparan la liberación de apoptósicos mitocondriales, como el citocromo c. Una vez en el citoplasma, el citocromo c se une a Apaf–1 y se activa el reclutamiento de procaspasa–9 hacia un complejo multiproteico llamado apoptosoma. Dentro del apoptosoma la procaspasa–9 se activa y provoca la activación de la cascada de procaspasas y finalmente APT.

Tanto la vía extrínseca como la intrínseca están reguladas por una variedad de inhibidores endógenos de APT. La proteína inhibidora FLIP (Fas–Associated Protein–Like Interleukine–1), se une e inhibe a la procaspasa–8 en el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). Las proteínas antiapoptósicas Bcl–2, inhibe la liberación de apoptógenos mitocondriales. En la vía extrínseca el represor de apoptosis ARC interacciona directamente con el Fas, FADD y procaspasa–8, lo cual previene el acoplamiento del DISC, impidiendo la activación de la cascada de procaspasas.

La eficiencia en el proceso de muerte celular usualmente requiere la neutralización de las vías inhibitorias, así como la activación de los mecanismos efectores.

En el IAM, la pérdida miocítica está fundamentalmente provocada por necrosis, resultado de la hipoxia. No obstante en las zonas marginales al infarto, se produce pérdida celular a través de mecanismos de APT, por medio de la vía intrínseca. Tardíamente, en las regiones distantes al infarto, los miocitos muestran aumento en la expresión de receptores de muerte y en la circulación sanguínea hay un aumento de las interleucinas específicas para este receptor, lo que puede activar la vía extrínseca y provocar la pérdida miocítica tardía que caracteriza a la remodelación patológica en los pts que desarrollan IC postinfarto.

En los pts con insuficiencia cardíaca debida a miocardiopatía dilatada idiopática, se ha demostrado un ligero incremento en el índice de APT entre los miocitos, que va de 0.08% a 0.25%, en comparación de sujetos control, que mostraron índice de 0.001% a 0.002%, no es posible determinar si el incremento de APT se estableció antes o después del inicio de la enfermedad.4 Modelos experimentales en ratones demostraron que un índice de APT de 0.23%, provocó dilatación ventricular e insuficiencia cardíaca en los especímenes estudiados, en comparación con un índice de apoptosis de 0.002% en sujetos control, lo que demuestra que aun índices tan bajos pueden ser responsables de IC a mediano plazo.

De lo anterior se desprende la potencial aplicación terapéutica con fármacos bloqueadores de APT, en pts expuestos a factores tóxicos (antra–ciclinas), infecciosos (miocarditis), o sobrevivientes de un IAM.

MECANISMOS COMPENSADORES

Cuando la función de bomba del corazón se haya deprimida, se ponen en

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