LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO.

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO. ETIOPATOGENIA

Jorge Ramírez Peredo

• LEG (Lupus eritematoso generalizado) o LES (Lupus eritematoso sistemático)

• Aún se desconoce todavía la etiopatogenia del LEG. Los estudios avanzan rápidamente y señalan su complejidad ya que se encuentran involucrados factores inmunológicos, genéticos, hormonales y ambientales

• Se han identificado múltiples alteraciones inmunológicas cuyo resultado final es la formación de auto-anticuerpos dirigidos contra una gran cantidad de auto-antígenos

Incluyendo:

*DNA

*Factores de transcripción

*Rubonucleicoproteínas celulares

*Antígenos citoplasmáticos y de membrana

*Células sanguíneas

*Fosfolípidos

• Pueden ser responsable del daño a las células sanguíneas y a los tejidos mediante dos mecanismos principales

1) Unión directa entre anticuerpos y células

2) Unión entre anticuerpos y antígenos circulantes para formar complejos inmunes que se depositan en los tejidos, activan el complemento e inducen daño en órganos

• Los pacientes con LES producen una gran cantidad de auto-anticuerpos de tipo IgG, de alta afinidad, que son patógenos y pueden unirse con los receptores Fe de células inflamatorias y activar el sistema del complemento

• La producción excesiva de autianticuerpos refleja una falla en el control del sistema inmunológico, que no distingue entre antígenos propios y antígenos extraños

• Hay una falla de la tolerancia que parece ser el punto central de las alteraciones del LES

Tolerancia Inmunológica

• El organismo “Aprende a reconocer” sus propios antígenos en el timo en las etapas iniciales del desarrollo de procesos de selección negativa los linfocitos que reconocen y se unen a antígenos propios reciben una señal que induce su propia destrucción mediante apoptosis o “Suicidio programados”, autivando enzimas capaces de fragmentar el DNA

• La selección negativa elimina la mayoría de linfocitos con capacidad para reaccionar contra los antígenos propios, y establece la tolerancia inmunológica. Los linfocitos que escapan a esa selección negativa por no haber estado en contacto con antígenos propios, conserva la capacidad, de auto-reacción y son responsables de la producción normal de anticuerpos

• El sistema inmunológico sigue ejerciendo control sobre ellos a, través de factores supresores, o exigiendo además del reconocimiento del antígeno una señal para que puedan activarse. Cuando no se genera esta señal queda en estado de anergía.

Falla de la tolerancia inmunológica

Aún no se sabe con certeza, pero los estudios experimentales sugieren diversas posibilidades:

1) Anormalidad intrínseca de las células progenitoras, que transmiten linfocitos B para la excesiva producción de anticuerpos.

2) Deficiencia de las función supresora de los linfocitos T, que por el contrario, proporciona una ayuda excesiva a los linfocitos B para la formación de auto-anticuerpos

3) Un defecto en la selección negativa inicial para eliminar a los linfocitos que reconocen a los antígenos propios. En algunos estudios experimentales que los linfocitos B infectados con el virus de Epstein-Barr está protegidos de la apoptosis o suicidio programado.

Se has encontrado transcrito de RNA retroviral en el genoma humano, es posible que en los pacientes con LES, la expresión de secuencias virales en los timocitos evite que se lleve a cabo la apoptosis en forma normal, con la consecuente supervivencia de linfocitos T capaces de reaccionar con los antígenos propios y de cooperar con los linfocitos B en la producción de auto-anticuerpos

Se han identificado también genes que regulan la apoptosis, el gen Fas y el gen Bcl – 2 la inhibe y se han descrito defectos o excesos en la expresión del gen Bcl – 2 en los linfocitos B y T de pacientes con LES y se ha identificado una forma soluble de la proteína Fas que carece de dominio transmembranal en el curso de los pacientes favoreciendo el desarrollo de autoinmunidad

4) Reacción cruzada o mimetismo molecular. La exposición a un antígeno extraño semejante un antígeno propio puede ser causa de autoinmunidad debido a la formación de anticuerpos que también reacciones contra los antígenos propios, como ocurre cuando la respuesta inmune al estreptococo beta hemolítico A es dirigida contra antígenos semejantes al corazón.

Los linfocitos B de pacientes con LES muestran hiperploriferación y aumento de la producción espontanea de inmunoglobulinas. Esta hiperactividad correlaciona con la actividad de la enfermedad, y se puede observar en las etapas iniciales de padecimiento. La producción aumentada de inmunoglobulina no se limita a la síntesis de auto anticuerpos, si no se extiende a la formación de anticuerpos contra antígenos extraños, sugiriendo activación policional que contribuye al incremento de anticuerpos en los pacientes de lupus activo

Los pacientes con mayor actividad de la enfermedad tiene mayor activación policional

• En algunos estudios se ha demostrado que en las etapas iniciales del LES la activación es policlonal y posteriormente aparece una activación poligoclonal que incrementa la síntesis de autoanticuerpos, específicos en forma selectiva y dirigida por autoantigenos. Es posible que la activación policlonal inicial sea necesaria para crear el ambiente que facilite la expansión posterior de clonas especificas

• La activación policional de los linfocitos B puede inducir falla de la tolerancia inmunológica con la consecuente formación de autoanticuerpos

Enfermedades Reumaticas.

Kenneth H. Fye y Norman Talal

Página 452

Muchas de las principales enfermedades reumatológicas son de naturaleza autoinmunitaria.

Lupus Eritematoso Generalizado (SLE)

Características inmunológicas principales

• Fenómeno LE positiva

• Título alto de anticuerpos antinucleares (Patrón difuso o delineado por inmunoflerescencia).

• Anticuerpos anti DNA de una y doble cadena (SS-DNA y ds-DNA)

• Niveles deprimidos de complemento en el suero

• Depósito de inmunoglobulinas y complemento a lo largo de la membrana basal glomerular y en l unión dermopidérmica

• Otros anticuerpos numerosos

Las manifestaciones generales del lupus erimatoso sistemático fueron descritas por primera vez en 1985. Antes de ese tiempo el LES era considerado una enfermedad Cutánea desfigurante crónica pero no mortal. En la actualidad se sabe que es una enfermedad inflamatoria crónica generalizada que sigue el curso de exacerbaciones y remisiones alteradas.

• Ocurre la afección de múltiples órganos y sistemas de manera características durante periodos de actividad de la enfermedad. La causa es desconocida

• La enfermedad afecta predominantemente a las mujeres en edad escolar; la edad del comienzo flúctúa entre 2 y 90 años de edad

• La frecuencia es mayor entre los individuos no blancos (Particularmente en losde raza negra) que en los sujetos de raza blanca

Patogenia Inmunológica

• El descubrimiento del fenómeno de la célula LE marcó el principio de la era moderna, en la investigación de la patogenia del LEG.

• Esta observación clínica inicial condujo al descubrimiento de factores antinucleares y anti-cuerpos anti-DNA en el suero de enfermos con LES

• Estudios posteriores de eluidos renales provenientes de enfermos con LES establecieron la importancia de los complejos inmunitarios que contenían DNA en la producción de glomerulonefritis lúpica

• La reducción del complemento en el suero y la presencia de anticuerpos anti-DNA de doble hélice (ds) se han vuelto correlaciones rutinarias del LEG activo, distinguiendo a esta transtorno de otras variantes del lupus

• La causa de la formación de anticuerpos anti ds-DNA no pueden ser provocados por inmunización experimental y ocurren casi exclusivamente en LEG y en los ratones negros de Nueva Zelanda, un modelo de animal para el lupus eritematoso generalizado

• La causa de la formación de anticuerpos para el DNA es incierta

• No se sabe si el DNA viral o el huésped es el inmunogeno para la formación de anticuerpos anti-DNA

• Varias líneas de evidencia favorecen un papel viral en la potogenia del LEG

• La presencia de anticuerpos contra antígenos virales de superficie, anti ds-DNA, y para los hibridos DNA: PNA es una evidencia indirecta de que puede estar ocurriendo la inmunización contra los antígenos virales en esta enfermedad

Características Clínicas

A. Síntomas y signos: El LEG no presenta características específica alguna. El comienzo puede ser agudo o insidioso. Los síntomas generales incluyen fiebre, pérdida de peso, malestar y letargo. Cualquier órgano de cualquier sistema puede estar afectado

1. Piel: La lesión cutánea más común es el eritema simétrico que afecta zonas del cuerpo expuesta de manera crónica a la luz

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