Los cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia

Los cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia

Daniel Friedman, M. D., y Orrin Devinsky, M. D.

A pesar de la disponibilidad de más de 20 medicamentos anticonvulsivos diferentes y la provisión de tratamiento médico adecuado, el 30% de las personas con epilepsia continúan teniendo convulsiones. La aprobación de muchos nuevos fármacos anticonvulsivos durante las últimas dos décadas, incluyendo varios con nuevos mecanismos de acción, no ha reducido sustancialmente la proporción de pacientes con perfil médicamente refractaria seguridad disease.The y efectos secundarios de los medicamentos anticonvulsivos ha mejorado , pero los efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central son comunes y afectan la calidad de life.Patients necesitan nuevos tratamientos que controlar las convulsiones y tienen menos efectos secundarios. Esta brecha de tratamiento ha llevado los pacientes y las familias a buscar tratamientos alternativos. El tratamiento a base de cannabis para la epilepsia ha recibido recientemente destacada atención en la prensa y en los medios de comunicación social, con informes de mejoras en control de las convulsiones en los niños con epilepsia severa. En respuesta, muchos estados han legalizado el cannabis para el tratamiento de la epilepsia (y otras condiciones médicas) en niños y adultos (para obtener una lista de las leyes de marihuana medicinal de acuerdo al estado, consulte www.ncsl.org/research/health/state-medical- marihuana suegros .aspx).

El cannabis se ha usado medicinalmente durante miles de años y fue utilizado en el tratamiento de la epilepsia ya en 1800 aC en Sumeria. Neurólogos de la era victoriana utilizan cáñamo de la India para el tratamiento de la epilepsia y reportaron el éxito dramático. El uso de la terapia de cannabis para el tratamiento de la epilepsia disminuido con la introducción de fenobarbital (1912) y la fenitoína (1937) y la aprobación de la Ley del Impuesto sobre la Marihuana (1937). El descubrimiento de un sistema cannabinoide endógeno de señalización en el 1990s7 reavivó el interés en las terapias derivadas de constituyentes del cannabis para trastornos del sistema nervioso, tales como la epilepsia (ver números de ClinicalTrials.gov, NCT02091375, NCT02224690, NCT02324673, NCT02318537 y NCT02318563). Esta crítica se dirige a los datos preclínicos y clínicos actuales que sugieren que los compuestos que se encuentran en el cannabis tienen eficacia contra las convulsiones. También se discuten las propiedades farmacocinéticas de los cannabinoides y seguridad relacionada y asuntos regulatorios que puedan afectar el uso clínico, como lo son los distintos desafíos de la realización de ensayos clínicos rigurosos de estos compuestos.

Más de 545 compuestos distintos se han aislado a partir de especies de cannabis; los más abundantes son los cannabinoides, una familia de moléculas que tienen un esqueleto terpenophenolic 21-carbono e incluye numerosos metabolites.8 El mejor estudiado de estos cannabinoides (denominado "fitocannabinoides" si derivado de la planta) Δ9-tetrahidrocannabinol son (Δ9-THC ) y el cannabidiol y sus metabolitos. (Ver Fig. 1 para la estructura del Δ9-THC, cannabidiol, y otro cannabinoide, varin cannabidi-, así como sus objetivos en el sistema nervioso central, y sus acciones.) La mayoría de los efectos psicoactivos del cannabis están mediadas por Δ9-THC. Muchas de las moléculas noncannabinoid en plantas de cannabis puede tener actividad biológica. Esta revisión se centra en los cannabinoides, ya que otros compuestos derivados del cannabis han sido menos estudiados

Figura 1. Seleccionado Características farmacológicas de cannabinoides que muestra los efectos anticonvulsivos en modelos preclínicos. Los objetivos exactas que median los efectos anticonvulsivos de los cannabinoides son desconocidos. Varios cannabinoides se sabe que se unen a múltiples objetivos en el sistema nervioso central y ejercer efectos en concentraciones nanomolares o baja micromolar. Estos objetivos incluyen el receptor del canal de potencial transitorio de cationes, subfamilia V, los miembros 1, 2, y 3 (TRPV1-3), α del receptor de glicina (α3GlyR), peroxisomas gamma del receptor activado por el proliferador (PPAR-γ), canal de iones de calcio-dependientes ( CAV3 canal iónico), y la lipasa diacilglicerol α (DAGL-α). Hay resultados contradictorios de varios estudios sobre los efectos de Δ9-tetrahidrocannabinol de receptores acoplados a la proteína G (GPR) 55. CB1R y CB2R denotan tipos de receptores de cannabinoides 1 y 2, 5-HT los receptores de serotonina tipo 5-hidroxitriptófano 1A y 3A , TRPA receptor transitorio posible canal de cationes, subfamilia A, y TRPM transitoria receptor potencial canal catiónico, subfamilia M. Adaptado de Cascio y Pertwee9 y Pertwee y Cascio.

Control de excitabilidad neuronal

El receptor cannabinoide importante en el sistema nervioso central es receptor de cannabinoides 1 (CB1R), un receptor presináptico, acoplado a la proteína G que activa los canales de calcio dependientes de voltaje y mejora la conducción del canal de potasio en las terminales APTIC presyn-. La clonación de CB1R, la confirmación de que Δ9-THC se une CB1R, y el descubrimiento de dos ligandos endógenos - donoylglycerol 2-arachi- (2-AG) y anandamida - que se unen CB1R7 ha estimulado investigaciones destinadas a elucidar el papel de la endocannabinoides tanto en la función normal del cerebro y en los estados de enfermedad. CB1R se activa mediante la síntesis dependiente de la actividad de 2-AG y está implicado en el control retrógrada de la transmisión sináptica. La anandamida también puede afectar la excitabilidad en las redes neuronales mediante la activación de la recepción transitoria tor potencial canal (TRP) de cationes, subfamilia V, miembro de 1,11 como moduladores de la excitabilidad neuronal capacidad, endogenouscannabinoidsarewellpoised para afectar a la iniciación, propagación, y la propagación de las convulsiones.

Los estudios preliminares han identificado defectos en el sistema endocannabinoide en personas con epilepsia. En un estudio, los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal recién diagnosticados tenían niveles significativamente más bajos de anandamida en el líquido cefalorraquídeo de controles sanos. En otro estudio, el tejido resecado de los pacientes sometidos a cirugía para la epilepsia tenían niveles más bajos de CB1R ARN mensajero, en particular en los terminales glutamatérgicas en el giro dentado, que hizo especímenes obtenidos post mortem de las personas sin epilepsia. También se redujo la expresión de la lipasa diacilglicerol α (α-DAGL), la enzima responsable de la síntesis "on-demand" de 2-AG en las neuronas postsinápticas. Estos estudios apoyan la sugerencia de que el sistema endocannabinoide desempeña un papel en la inhibición de las convulsiones en los seres humanos con epilepsia.

El sistema endocannabinoide está fuertemente activado por convulsiones, y la regulación al alza de la actividad CB1R tiene efectos anticonvulsivos. En ratones, hipocampo niveles de anandamida Campal aumentan después de las convulsiones inducidas por la inyección intraperitoneal de ácido kaínico. En cultivos de neuronas del hipocampo, antagonistas CB1R inducen prolongado, convulsiones, como las descargas, mientras que los agonistas CB1R eliminan estas descargas. Ratones knockout condicionales que carecen de células piramidales CB1R en su cerebro anterior tienen incautaciones más severos y prolongados que los ratones de tipo salvaje en respuesta al ácido kaínico; en contraste, viral-vector-mediada por la sobreexpresión de CB1R en las células piramidales del hipocampo es protectora. La reducción de la degradación metabólica de los endocannabinoides aminora ex convulsiones inducidas experimentalmente.

La evidencia preclínica de efectos anticonvulsivos

La activación de los receptores CB1R con el uso de Δ9-THC o agonistas sintéticos en convulsiones inducidas experimentalmente se ha estudiado en diversos modelos animales (ver Hill et al. Para un resumen). En la mayoría de los estudios, los agonistas CB1R reducen las convulsiones, pero en otros se observó ningún efecto, y en cuatro estudios de activación CB1R se asoció con efectos convulsivos en algunas dosis. Antagonistas CB1R reducen el umbral para las convulsiones en algunos estudios en animales, un hallazgo que apoya aún más la posibilidad de que la activación CB1R tiene efectos anticonvulsivos.

Otros cannabinoides de la planta también se han estudiado en modelos animales de convulsiones y epilepsia. El cannabidiol, el más abundante de cannabinoides no psicoactivos, ha mostrado efectos anticonvulsivos en varios in vivo e in vitro modelos de epilepsia. A diferencia de Δ9-THC, el cannabidiol no ejerce sus principales efectos neuronales a través de la activación de CB1R. En niveles altos, el cannabidiol puede funcionar como un antagonista CB1R indirecta. El cannabidiol altera la excitabilidad neuronal por otros medios. Estos incluyen la unión a miembros de la familia TRP de canales de cationes en niveles bajos, que antagoniza el receptor de G-acoplado a la proteína, lo que lleva a la disminución de la liberación presináptica de glutamato; la activación de los receptores 1A 5-hidroxitriptófano; y la inhibición de la recaptación de adenosina llevará a través de múltiples mecanismos. Además, el cannabidiol puede ejercer efectos antioxidantes y anti-inflamatorias. La falta de cannabidiol de efectos psicoactivas y la evidencia preclínica de efectos anticonvulsivos ha generado interés por su potencial como un fármaco anticonvulsivo en los seres humanos.

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