Ratamiento antirretroviral en situaciones especiales 2017

Título en español:
Tratamiento basado en un inhibidor de integrasa o en un inhibidor de proteasa en mujeres infectadas por VIH-1 (WAVES): un estudio fase 3 aleatorizado controlado y doble ciego.

Referencia bibliográfica original completa:

Squires K, Kityo C, Hodder S, Johnson M, Voronin E, Hagins D, et al. Integrase inhibitor versus protease inhibitor based regimen for HIV-1 infected women (WAVES): a randomized, controlled, double-blind, phase 3 study. Lancet HIV 2016; 3: e410-20.

Palabras clave:

Tratamiento antirretroviral, mujer, inhibidor de integrasa, inhibidor de proteasa

Resumen:

1. Objetivo

Conocer la eficacia y seguridad de una pauta antirretroviral basada en un inhibidor de integrasa (elvitegravir/cobicistat/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina) comparada con pauta basada en un inhibidor de proteasa (atazanavir potenciado con ritonavir, y tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina).

2. Diseño del estudio

Estudio aleatorizado, controlado con placebo, y doble ciego en mujeres infectadas por VIH naive al tratamiento antirretroviral.

3. Resultados – Conclusiones

Un 87% mujeres asignadas a recibir el tratamiento basado en inhibidor de integrasa tuvieron una carga viral <50 copias/mL en la semana 48 comparado con un 81% de mujeres asignadas a recibir el tratamiento basado en inhibidor de proteasa (diferencia ajustada 6.5%, intervalo de confianza del 95% 0.4-12.6). Ningún paciente del grupo de inhibidor de integrasa tuvo fracaso virológico con mutaciones de resistencia, mientras que 3 pacientes del grupo de inhibidor de proteasa lo tuvieron. Las discontinuaciones por efectos adversos tuvieron lugar en 19 mujeres asignadas a inhibidor de proteasa y en 5 mujeres asignadas a inhibidor de integrasa.

4. Comentario

La mayor parte de los estudios de tratamiento antirretroviral en pacientes naive infectados por VIH se han realizado en países desarrollados donde la incidencia de infección por VIH es mucho más frecuente en hombres que en mujeres. Por eso, la evidencia disponible para el tratamiento antirretrovirtal de inicio ha sido más escasa en mujeres. Esta situación es importante ya que ha existido controversia en si el sexo puede jugar un papel diferencial en la eficacia y ya que en general las mujeres son más propensas que los hombres a tener efectos adversos al tratamiento.

Este estudio es uno de los pocos dirigidos a mujeres exclusivamente, aunque afortunadamente van habiendo otros.

El estudio se realizó con las mejores garantías científicas, como es son la aleatorización, el doble ciego y el control con placebo, para minimizar el sesgo en los resultados.

El margen de inferioridad que se consideró (12%) fue cumplido con la demostración de superioridad que también fue considerada a priori.

Las mujeres incluidas fueron de Bélgica, República Dominicana, Francia, Italia, Méjico, Portugal, Puerto Rico, Rusia, Tailandia, Uganda, Reino Unido, y Estados Unidos, aunque más de la mitad (57%) furon de Uganda.

Los criterios principales de inclusión fueron: edad de 18 años o superior, no haber recibido tratamiento antirretroviral previo, tener una carga viral plasmática de 500 copias/mL o mayor, y tener un filtrado glomerular estimado de 70 mL/min.

La edad mediana fue de 35 años, 48% de las pacientes fueron de raza negra, y 78% estaban asintomáticas. La carga viral plasmática fue de 4.51 log copias/mL de mediana, y la mediana de CD4 fue de 358 células/mm3. La coinfección por hepatitis B y C afectó al 3% y 9% de las pacientes.

La vía más frecuente de transmisión del VIH fue heterosexual. Es llamativo que mientras un 60% de las pacientes reportó ser sexalmente activa, 90% de ellas mantenía una relación monógama. Un 84% había tenido embarazos previos y un 53% tenía hijos menores de 18 años a su cargo en casa.

La mayor eficacia mostrada por la pauta de inhibidor de integrasa en el estudio general, también fue evidente en los análisis de subgrupos, particularmente en el grupo de mujeres de raza no-negra donde las tasas de respuesta fueron de 89% en la pauta de inhibidor de integrasa y de 78% en la pauta de inhibidor de proteasa.

Los fracasos virológicos fueron 9% con el inhibidor de integrasa y de 12% con el inhibidor de proteasa. Había evidencia de mutaciones de resistencia previa a no-nucleósidos en 20%, a nucleósidos en 15%, y a inhibidores de proteasa en 2%, aunque todas las pacientes tuvieron en el momento basal un virus sensible a los fármacos de estudio. Ninguna mujer tratada con inhibidor de integrasa tuvo mutaciones de resistencia en el fracaso virológico, mientras que 3 (todas con la 184V/I) la tuvieron con inhibidor de proteasa.

Cinco (2%) mujeres asignadas a inhibidor de proteasa discontinuaron el tratamiento por efectos adversos, mientras que hicieron lo mismo 19 (7%) mujeres asignadas a inhibidor de proteasa. Como motivo de discontinuación, las pacientes asignadas a atazanavir más ritonavir tuvieron más frecuentemente ictericia, alteraciones digestivas y renales, y exantema comparado con las pacientes asignadas a elvitegravir/cobicistat.

Se midieron también marcadores de reabsorción y de formación ósea. Los cambios en todos estos marcadores fueron en general más pronunciados con el inhibidor de proteasa que con el inhibidor de integrasa. También se midió la grasa corporal. Las pacientes con inhibidor de proteasa tuvieron un mayor aumento de grasa corporal comparado con los pacientes con inhibidor de integrasa.

Las mujeres participantes debían usar métodos anticonceptivos y se realizó la prueba de embarazo en cada visita. Aún así, 24 mujeres quedaron embarazadas. Según el diseño del estudio, las mujeres embarazadas podían optar por seguir el mismo tratamiento que recibían pero de forma abierta, y 16 (8 en cada grupo) decidieron hacerlo así. Hubo dos abortos espontáneos en cada grupo. No hubo malformaciones en ninguno de los embarazos a término.

La superioridad de la pauta de inhibidor de integrasa respecto a la pauta de inhibidor de proteasa se debió principalmente a la mayor tasa de discontinuación con el inhibidor de proteasa. Este hecho se ha observado en otros estudios realizados con otras pautas en población general mayoritariamente masculina, y es uno de los motivos fundamentales del por qué las pautas basadas en inhibidor de integrasa son preferentes mientras que las basadas en inhibidor de proteasa son alternativas en la mayoría de las guías de tratamiento.

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