TERAPIA GÉNICA EN ENFERMEDADES LISOSOMALES. PRESENTE Y FUTURO

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3. TERAPIA GÉNICA EN ENFERMEDADES LISOSOMALES. PRESENTE Y FUTURO

3. TERAPIA GÉNICA

EN ENFERMEDADES LISOSOMALES.

PRESENTE Y FUTURO

Dr. Julián Fernández-Martín

En la actualidad, la piedra angular del tratamiento de las LD sigue siendo la terapia de sustitución enzimática (TES). Sin embargo, hay que tener claro que las LD no son enfermedades causadas únicamente por el depósito del sustrato, son enfermedades del lisosoma. Así, un tratamiento no debería valorarse solo por su eficacia en la reducción de los parámetros de almacenamiento, sino que debería tener también en cuenta su efecto alterando otros procesos como la autofagia, el tráfico lipídico, el stress oxidativo, la homeostasis del calcio, la autoinflamación y la autoinmunidad (14).

Múltiples evidencias confirman la necesidad de un tratamiento precoz. En estudios fetales o placentarios ya se ha observado alteraciones muy graves a nivel histológico (15, 16). Incluso en trabajos experimentales en los que se reproducen organoides a partir de células pluripotenciales de enfermos, ya se manifiestan alteraciones a nivel estructural (17). Todo esto apoya la necesidad de tratamiento temprano así que, se puede optar por cualquiera de las alternativas terapéuticas disponibles, pero, CUANTO ANTES, MEJOR.

Las enfermedades lisosomales son un buen escenario para las terapias génicas dado que:

• Son monogénicas (aunque hay muchas variantes).
• Tienen una actividad enzimática residual del 15-20%. Suficiente para tener eficacia clínica.

• Se da el fenómeno de la cross-correction. Sin embargo, no se da en todos los tipos celulares.

A. HISTORIA DE LA TERAPIA GÉNICA

Desde hace más de 50 años se ha estado trabajando en los tratamientos basados en terapia génica. Durante estos años se ha trabajado para minimizar los riesgos y efectos secundarios. Desde 2017 existen tres productos basados en terapia génica aprobados por la FDA en EUA para tratar la distrofia retiniana in vivo y la leucemia linfoblástica b refractaria (CAR-T) ex vivo.

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2019

INNOVACIÓN EN ENFERMEDADES LISOSOMALES

B. ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA GÉNICA PARA LAS LD

La terapia génica para las LD está todavía en los inicios. Existen dos posibles mecanismos propuestos de terapia génica:

• In vivo, mediante vectores víricos AAV (adenovirus asociados). Los AAV se administran por vía intravenosa a nivel sistémico o mediante infusión dirigida al tejido que se quiera alcanzar.

Beneficios:

Los AAV pueden tener promotores de expresión específicos para para que se produzcan las enzimas viables en aquellos tejidos donde se acumula el sustrato. Contienen el ADN que codifica para la enzima, el cual raramente se integra en el ADN del huésped, sino que se replica independientemente. Son pequeños (25 nm) y difunden muy bien en los tejidos, incluso a nivel del SNC. Tienen una alta capacidad de infectividad de células y tejidos y tienen baja inmunogenicidad.

Limitaciones:

Al ser pequeños tienen poco espacio para introducir el ADN exógeno. Además, la mitad de la población actual ya ha estado expuesta a AAV, por lo que presentan anticuerpos contra proteínas de la cápside.

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Hasta ahora, se ha conseguido realizar con éxito en modelos animales y hay ensayos clínicos en marcha para la leucodistrofia metacromática y las MPS. Específicamente, para la MPS IIIA se está llevando a cabo un ensayo en fase 1/2 para determinar la seguridad y eficacia del tratamiento con un AAV que expresa la enzima N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (scAAV9.U1a.hSGSH)(18).

• Ex vivo. Se extraen células IPS del paciente para manipularlas in vitro con edición génica o con vectores, tras lo cual son infundidas de nuevo. Al ser un autotrasplante se minimiza el rechazo, y las células pluripotenciales tienen capacidad de regeneración neuronal. La activación controlada del sitio de integración del gen mediante técnicas como CRISPR/Cas9, nucleasas, Zinc finger, Talen y meganucleasas, evita la activación/desactivación aleatoria de otros genes (19). Gracias a estas técnicas de laboratorio, se ha podido determinar el mecanismo molecular de muchas de las patologías. Además, existe la posibilidad de terapia génica ex vivo con lentivirus (20).

3. TERAPIA GÉNICA EN ENFERMEDADES LISOSOMALES. PRESENTE Y FUTURO C. LA TERAPIA GÉNICA EN EL WS 2019

En total, se han presentado 174 abstracts en esta edición del WS sobre terapia génica. Los más relevantes se resumen en la Tabla 3.

TABLA 3 | LA TERAPIA GÉNICA EN EL WS 2019

EF. Evaluación de la eficacia del tratamiento con chaperonas en modelos celulares mediante la técnica de CRISPR/Cas9. Se ha comprobado que solo un 35-50% de los pacientes con Fabry son sensibles a los tratamientos con chaperonas.

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