Parkinson

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Resumen

La Enfermedad de Parkinson (EP) se define como un desorden neurodegenerativo que surge como resultado de la pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia pars nigra compacta. Clínicamente, la EP se caracteriza por temblor en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. La EP es la forma más frecuente de parkinsonismo y el segundo desorden neurodegenerativo más frecuente, después de la enfermedad de Alzheimer. Se estima que la EP afecta de 1% a 3% de la población mayor de 60 años. La incidencia en general es de 13.4 por 100 000 personas. La EP es una enfermedad con etiología compleja en la que se requiere del efecto aditivo de factores genéticos y ambientales. A pesar de que existen formas monogénicas, se cree que la gran mayoría de los casos se deben a causas multifactoriales. Más de 10 loci han sido relacionados con la EP y se han logrado definir patrones de herencia dominantes y recesivos según el gen implicado así como el cuadro clínico asociado. Este conocimiento ha permitido mayor comprensión acerca de la fisiopatología del padecimiento explicando la existencia de daño neuronal, muerte de neuronas dopaminérgicas, daño por estrés oxidativo, daño por acumulación de sustancias tóxicas, entre otras. Aun así, los conocimientos genéticos actuales permiten explicar poco menos de 10% de todos los casos de EP y es por eso de gran importancia brindar asesoramiento genético individualizado tanto al paciente como a sus familiares. La genética médica proporciona un campo amplio de investigación al respecto de esta enfermedad neurodegenerativa, no sólo para una mejor comprensión de su patogenia sino para elucidar vías terapéuticas más eficientes y de mejor beneficio para los pacientes con EP.

Abstract

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurological disease caused by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. PD is characterized by tremor, muscle rigidity and bradykinesia. Parkinson´s disease is the most common form of parkinsonism and it is the second most common neurodegenerative disorder, after Alzheimer disease. PD affects 1% - 3% individuals over the age of 60 years. The overall incidence rate is 13.4 per 100,000. PD is known to be a complex disease. This means that both genetic and environmental factors are implicated in this disease. Most cases of PD are thought to result from the effects of multiple genes. More than 10 loci have been implicated, some as disease causing genes others as susceptibility genes. In selected cases, PD can be inherited in an autosomal dominant or autosomal recessive manner. This is why, genetic counseling of affected individuals and their family members must be done on a case-by-case basis. The genetic knowledge of PD has brought a better understanding of the mechanisms of the disease: neuronal damage, dopaminergic neuron death, oxidative damage, toxin accumulation, and so forth. A genetic cause is found in only about 10% of the cases of PD. Much is still unknown about this complex disease. There is a vast area of research relating PD to provide not only a better understanding of its pathogenesis, but to find better and more efficient treatment and management of this disease.

Artículo

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson, como una condición que consiste en: movimientos temblorosos involuntarios, con disminución de la potencia muscular en la movilidad pasiva y activa, con propensión a encorvar el tronco hacia adelante y de pasar de caminar a correr; los sentidos y el intelecto no sufren mayor daño.1 Actualmente, se define como un desorden neurológico progresivo que surge como resultado de la pérdida de células dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra.

Además de la sintomatología previamente descrita, la EP también se acompaña de temblor en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural.2 También puede ser acompañada por manifestaciones psiquiátricas como depresión y alucinaciones visuales. Los síntomas no motores, como pérdida del olfato, síntomas autonómicos y demencia, afectan la calidad de vida y esperanza de vida de estos pacientes. Los síntomas no motores y psiquiátricos no están presentes de forma uniforme en todos los pacientes. La demencia afecta 20% a 40% de los casos. La variabilidad clínica se debe a la influencia de múltiples factores ambientales y genes de susceptibilidad.

La EP es la forma más frecuente de parkinsonismo y el segundo desorden neurodegenerativo más frecuente, después de la enfermedad de Alzheimer.3 Se estima una prevalencia de 0.3% en la población general. Cabe recalcar que de 1% a 3% de todas las personas mayores de 60 años padece EP. Como la esperanza de vida ha ido en aumento, se considera una patología importante y frecuente en la población adulta mayor. La incidencia general es de 13.4 por 100 000 personas.

Desde el punto de vista genético, es una enfermedad compleja y multifactorial ya que contribuyen factores genéticos y ambientales. Hasta ahora, las causas genéticas han podido explicar hasta 10% de todos los casos de EP. El análisis de los antecedentes familiares permite dividir a la EP en esporádica y familiar.3 De los casos, 10% a 25% presentan un patrón de herencia familiar determinado, ya sea dominante o recesivo. El resto de los casos, en donde no se puede identificar una mutación o que no presenta un patrón de herencia específico, se consideran esporádicos. Como la EP es una enfermedad genéticamente heterogénea y de herencia compleja el riesgo empírico para cualquier persona a desarrollar EP es de 1% a 2%. Cuando hay antecedentes familiares positivos para esta enfermedad el riesgo acumulado para desarrollar EP es de 3% a 7% haciendo notar la importancia de los factores genéticos asociados.

Se han identificado mutaciones y polimorfismos en más de 10 genes relacionados con la EP ya sea como causales o genes de susceptibilidad para la enfermedad.4 Como por ejemplo, la presencia del alelo ε4 de ApoE, al igual que en la enfermedad de Alzheimer, ha sido asociado como factor de susceptibilidad para desarrollar EP.5 Seis de estos genes (PARK1, PARK2, PARK5, PARK6, PARK7 y PARK8) han sido fuertemente implicados como causales o como factores de susceptibilidad para EP.3-5 PARK3 sólo se ha identificado en familias alemanas y aunque el locus ha sido mapeado a la región 2p13, no se ha podido identificar el gen responsable. El gen SPR que codifica para la sepiapterina reductasa es considerado como gen candidato para PARK3 ya que se ha demostrado asociación con EP esporádico y familiar.6 PARK4 ya no se considera como un locus independiente ya que se demostró ser una expansión del gen de PARK1 (α-sinucleína). Existen otros locus recientemente relacionados con EP pero aún no se ha podido establecer su significancia clínica, por lo cual continúan en investigación.7

Es importante recalcar que las mutaciones reportadas en PARK1, PARK2, PARK5, PARK6 y PARK7 explican hasta 5% de todos los casos de EP. PARK8 o LRRK2 explica 2% a 7% de todos los casos de EP a nivel mundial. Este último, también ha demostrado ser responsable de 20% a 40% de los casos de EP en judíos Askenazi y árabes del norte de África.8 Es por eso que el análisis de polimorfismos y mutaciones del gen LRRK2 se considera un factor genético importante ya sea como factor de riesgo a desarrollar la enfermedad o hasta como un gen de causalidad con herencia autosómica dominante. Por lo tanto, la búsqueda de otros factores de riesgo genéticos de susceptibilidad continúa en vigor.

La enfermedad de Parkinson (EP) presenta un cuadro clínico característico conformado por temblor en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Cabe recalcar que se acompaña de muchos otros síntomas no motores que coexisten con los motores. Hasta 60% de los pacientes presentan síntomas adicionales que consisten en alteraciones autonómicas, sensoriales y dificultades cognitivas y del comportamiento. Por ejemplo, la depresión y la demencia contribuyen a un descenso en la calidad de vida independientemente de las dificultades motoras.

El manejo y tratamiento de estos síntomas asociados son de igual importancia que los síntomas motores ya que permiten un mejor manejo y control del paciente y su calidad de vida. Aunado a esto se asocia la percepción de la EP en los familiares del paciente y los riesgos que pudieran existir de que ellos manifiesten el padecimiento. Es por eso que se requiere un equipo multidisciplinario para el apoyo y manejo integral del paciente y la familia con EP.

El asesoramiento genético es de igual importancia que el manejo sintomático del paciente con EP ya que se puede establecer un patrón de herencia y determinar factores genéticos que pudieran agregar susceptibilidad a presentar la enfermedad. La investigación genética molecular ha dedicado tiempo en detectar genes responsables de la EP y lograr establecer una correlación genotipo-fenotipo.9

La EP se considera esporádica en la gran mayoría de los casos (casi 90%) pero estudios de ligamiento han permitido identificar genes responsables de formas familiares de EP con patrón de herencia autosómico dominante y recesivo. Aproximadamente, sólo 5% a 10% de todos los pacientes con EP son portadores de una mutación conocida responsable de causas monogénicas de este desorden.10 En la Tabla 1 se puede observar los genes y loci relacionados hasta el momento con la EP. A continuación se describen las formas monogénicas de la EP con alta relevancia a nivel mundial en un orden cronológico y posteriormente, se describen otros genes y loci implicados con

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