Farmacos para el tratamiento de la tuberculosis

FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

MECANISMOS DE ACCION:

Factores importantes:

❑ Velocidad del crecimiento

❑ Metabolismo del microorgasnismo en las lesiones

❑ Ubicación del Germen:

➢ En cubierta de cavidad abierta, con suplemento de O2 son de crecimiento muy rápido

➢ En lesiones cerradas con pobre suplemento de O2 son de crecimiento difícil y escaso.

Existen bacilos dormidos por muchos años y por activación endógena producen enfermedad activa.

Hay cuatro grupos de gérmenes:

GRUPO 1: Organismos con crecimiento continuo, son atacados rápidamente por INH, y menos rápidamente por estreptomicina y rifampicina GRUPO 2: Organismos que crecen lentamente, pero que tienen brotes de actividad metabólica. Rifampicina es el centro de este grupo y actúa rápidamente

GRUPO 3:  Organismos intracelulares. Frecuentemente en ambiente de Ph acido de los macrófagos. Pirazinamida es muy efectivo contra este grupo

GRUPO 4: Bacilos dormidos. No actúa ninguna droga hasta que el bacilo empiece a crecer

FASES DEL TRATAMIENTO

Primera Fase: Es bactericida , durante la cual una gran proporción de gérmenes de crecimiento rápido son destruidos por grupos 1 y 3

Segunda Fase : Es una fase esterilizante en organismos de crecimiento lento con brotes de actividad metabólica, y también bacilos dormidos cuando empiezan a crecer

FARMACOS DE PRIMERA LINEA

• ISONIACIDA

• RIFAMPICINA

• PIRAZINAMIDA

• ETHAMBUTOL

FARMACOS DE SEGUNDA LINEA:

• AMOXICILINA/ ACIDO CLAVULAMICO

• STREPTOMICINA. PAS

• CAPREOMICINA

• KANAMICINA, AMIKACINA

• CICLOSERINA

• ETIONAMIDA

• LEVOFLOXACINA, MOXIFLOXACINA

• LINEZOLID

• MEROPENEM

Nuevos farmacos:

Bedaquiline y Delamanid.

Para disminuir la probabilidad de emergencia de Resistencia, es mandatorio usar terapia combinada 

Fase inicial: dos meses con combinación de INH, Rifampicina, y pirazinamida mas etambutol Segunda fase: Con cuatro meses de terapia con Isoniacida mas rifampicina. Tratamiento prolongado en pacientes con compromiso meningeo, oseo/articular o infeccion resistente

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ISONIACIDA(INH)

MECANISMO DE ACCION:

• Inhibe la síntesis de acido micólico

• Bactericida a dosis altas.

• Debe ser activada por enzimas bacterianas para ejercer su efecto inhibitorio en la síntesis de acido mycolico.

• Puede haber resistencia al fármaco, secundaria a una penetración reducida en la bacteria, pero no se produce resistencia cruzada con otros fármacos tuberculostáticos

FARMACOCINÉTICA:

Absorción fácil en el TGI. Nivel pico a las dos hs después de la ingestión de 300 mg. No unión a proteínas plasmáticas,

• Distribución amplia por los tejidos y líquidos corporales, incluido el LCR. , alcanza circulación fetal. V½ de de 1-6 hs Penetra bien en las lesiones tuberculosas 'caseosas’

• Metabolismo hepático y en intestino delgado, en donde una acetiltransferasa produciendo acetil isoniacida. Este producto es hidrolizado a Acido Isonicotinico y monoacetilhidralazina, y posteriormente acetilado a diacetil hidralazina

• El metabolismo, que implica la acetilación, depende de factores genéticos que determinan si una persona

• Es un acetilador lento o rápido del fármaco ,con inactivadores lentos disfrutando de una mejor respuesta terapéutica.

• La vida media en los inactivadores lentos es de 3 hs en los inactivadores rápidos de 1 h

• Se excreta en la orina(50-70%) en parte como fármaco inalterado y en parte en forma acetilada o inactivada..

• La acetilación es importante en relación con sus efectos toxicos

REACCIONES ADVERSAS

HEPÁTICAS. Riesgo definido en pacientes > 35 años de edad. Podria ser por daño hepático directo por su metabolito, sin embargo la hepatitis seria dosis dependiente. Otros consideran debido a hipersensibilidad. La incidencia es baja. Los acetiladores lentos acumulan mas INH y tienen mas riesgo de hacer RAMs. 10-20% pueden incrementar los niveles de enzimas hepáticas al iniciar el tratamiento. NEUROLOGICAS. Son debidos a deficiencia de piridoxina producida por la INH. Piridoxina es cofactor de la producción de aminas (Ad. N.A, Dopamina, y producción del GABA). Deficiencias de estas aminas son responsables para RAM en el SNC. Neuritis periferica es mas frecuente en malnutridos, en enfermos, en gestantes. Pacientes con cirrosis y enfermedad hepática también tienen deficiencia de piridoxina, y también son un riesgo.

PIEL Y MEMBRANAS MUCOSAS. Se han descrito lesiones acneiformes, purpura y síndrome Lupus like .La INH puede causar deficiencia de Nicotinamida y consiguientemente Pelagra que responde a nicotinamida.

GASTROINTESTINALES. Generalmente nauseas y vómitos

HEMATOLOGICAS. Infrecuente, neutropenia, anemia sideroblástica, puede producir anemia hemolítica en personas con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

(Inhibidor de Enzimas microsomales Hep) Disminuye el metabolismo de: Antiepilépticos fenitoína, etosuximida y carbamazepina.

RIFAMPICINA:

MECANISMO DE ACCION.

Inhibe la transcripción de genes al interactuar con la subunidad beta del ribonucleico.

• Se une e inhibe a RNA polimerasa

• Es bactericida contra micobacterias en división. y también tiene alguna actividad contra bacilos que no se dividen. Entra en las células fagocíticas y destruye los bacilos tuberculosos intracelulares Cepas de M. tuberculosis son normalmente susceptibles a 0,1-2 mg / L. RIF también es activo contra stafyloccus, Neisseria spp. Haemophilus influenzae y Legionella spp. tambien es eficaz contra la lepra

FARMACOCINETICA

• Absorcion en TGI( disminuye o se retrasa con alimentos) .

• Alcanza concentraciones máximas dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la ingestión de una dosis de 600 mg, las concentraciones plasmáticas máximas pueden alcanzar los 7-10 mg / L. • También se puede administrar por vía intravenosa.

• Distribucion: Se une a las proteínas plasmáticas y se distribuye en los tejidos corporales. y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo y la leche materna, y atraviesa la placenta. •Metabolismo Hepatico

• Excrecion: Se excreta en parte en la orina y en parte en la bilis, parte de ella experimenta un ciclo enterohepático. El metabolito conserva la actividad antibacteriana.

REACCIONES ADVERSAS

1. Coloración anaranjada de excretas
2. Hepatitis, 1.1%.
3. Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, rash, eosinofilia (raros)
4. Nefritis intersticial, más frecuente con terapia intermitente

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

- Inductor de CyP450, más rápida eliminación de inhibidores de proteasa, azoles, corticosteroides, warfarina, opiodes, hipoglicemiantes orales, macrolidos, anticonvulsivantes, antiarrítmicos, benzodiazepinas, ciclosporina, estrogenos

- Inhibidores de metabolismo de RMP: inhibidores de proteasas, azoles, ciprofloxacina  

PIRAZINAMIDA

FARMACODINAMIA 

• Tuberculostatico en Ph ácido. Activo contra bacilos persistentes y que no se dividen

• Eficaz contra microorganismos intracelulares en macrofagos

• No tienen acción en Ph neutro

• Probablemente inhibe la síntesis de ácidos grasos bacterianos.

Profarmaco que requiere de las pirazinamidasas bacterianas para convertirse en acido pirazinoico

FARMACOCINETICA

• Absorcion fácil en TGI. [serica] a las 2hs, con administración de 3 g.

• Distribucion en todos los tejidos y liquidos corporales , incluyendo LCR y leche materna

• v½: 9-10h.

• Metabolismo hepático., se convierte en acido pirazinoico, que se hidroxila aun mas y se elimina por orina

TOXICIDAD

• Hepatotoxica en función de dosis. Hepatitis < 3% de los casos. Despues de 3g 15% presentan alteraciones de transaminasas, hepato-esplenomegalia, ictericia

• Hiperuricemia <3% de los casos, dando lugar a ataques de gota

ETAMBUTOL

Este medicamento se usa para tratar la tuberculosis y otras micobacterias no tuberculosas como Mycobacterium kansasii.

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