Biosintesis De Lipidos

BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS

INTRODUCCION

Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones, además de constituir un producto de reserva.

Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal.

A la inversa de los procesos de degradación, la biosíntesis es un proceso endergónico en el cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH.

En este capítulo se describe primeramente la biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos y luego se considerará la biosíntesis de colesterol

Biosíntesis de ácidos grasos

Como en el caso del metabolismo del glucógeno que comienza y termina con glucosa-1-fosfato, la biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos también comienza y termina con un mismo compuesto: Acetil CoA.

El principal producto formado en la biosíntesis de ácidos grasos es el palmitato libre, ácido graso de 16 átomos de carbono.

Originalmente se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en la mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo hoy se conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre en el citosol, en órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón y pulmón siendo mas activa en tejido adiposo.

Esta separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas.

Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención:

1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido graso sintetizado.

2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO3-), como fuente de anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso.

Se encontró que el sistema de síntesis presentaba un componente diferente además de acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la biosíntesis, descubriéndose que el compuesto en cuestión era el malonil-CoA, esto contribuyó a aclarar la actividad del complejo de la ácido graso sintasa.

Precursores de la síntesis

Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son:

a) Acetil CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación de aminoácidos.

b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP.

Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no obstante la célula cuenta con una proteína transportadora (PT) en la membrana mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el ciclo de Krebs), al citosol.

Una vez en el citosol, el citrato se convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a traves de una reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP).

Citratoliasa

Citrato + CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato

ATP ADP + Pi

El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico. (Figura 8.1)

Figura.- 8.1: Transporte de citrato y destino de sus productos

Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos

La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto por un conjunto de enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo.

La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo prostético, el 4´-fosfopantoteína, el cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptídica. La ACP, al igual que la Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina.

En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad.

El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioéster.

En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus dos partes pierde actividad.

En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP).

Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros.

Aunque cada monómero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la reacción, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monómero interactuando con la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas de acilo.

Fig. 8.2- Esquema de la ácido graso sintasa. La línea de puntos indica la separación de

funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las

enzimas.

Formación de Malonil CoA.

El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato.

En la reacción participa una molécula de CO2, la cual luego se libera en las reacciones de biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso.

La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza biotina (vitamina del complejo B) como coenzima, actuando ésta como transportador de CO2.

Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos.

Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos

La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unión de una molécula de acetil CoA a un resto de cisteína de la enzima condensante y luego la adición repetida de malonil CoA y la pérdida de CO2.

Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molécula del ácido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula de malonil-CoA.

El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la excepción de los ácidos grasos esenciales.

En un primer paso una molécula de Acetil CoA es transferida al grupo SH de cisteína de la enzima condensante ó -cetoacil-ACP sintasa, la cual forma parte del complejo de la ácido graso sintasa

De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reacción requeridas en el proceso de prolongación.

La acetil transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con otros acil-CoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la síntesis de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono.

Reacción 2

El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una molécula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosíntesis de otra molécula de malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa, enzima perteneciente al complejo de la ácido graso sintasa.

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