Complejo Mayor De Histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad y sus funciones

La función de las moléculas de MHC es unirse a fragmentos de péptidos derivados de patógenos y mostrarlos en la superficie celular para el reconocimiento por las apropiadas células T . Las consecuencias son casi siempre perjudicial para las células de patógenos-infectadas por virus se matan, se activan macrófagos para matar las bacterias que viven en sus vesículas intracelulares, y las células B se activan para producir anticuerpos que eliminan o neutralizan patógenos extracelulares. Por lo tanto, existe una fuerte presión selectiva a favor de cualquier patógeno que ha mutado de tal manera que se escapa presentación por una molécula MHC.

Dos propiedades separadas de la MHC hacen que sea difícil para los patógenos para evadir la respuesta inmune de esta manera. En primer lugar, el MHC es poligénica : contiene varios diferentes MHC de clase I y MHC genes clase II, por lo que cada individuo posee un conjunto de moléculas del MHC con diferentes rangos de especificidades de unión de péptidos. En segundo lugar, el MHC es altamente polimórfico ; es decir, hay múltiples variantes de cada gen dentro de la población como un todo. Los genes del MHC son, de hecho, los genes más polimórficos conocidos. En esta sección, describiremos la organización de los genes en el MHC y discutir cómo se presenta la variación en las moléculas MHC. También vamos a ver cómo el efecto de poligenia y el polimorfismo en la gama de péptidos que se pueden unir contribuye a la capacidad del sistema inmune para responder a la multitud de diferentes y la rápida evolución de patógenos.

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5-9. Muchas proteínas implicadas en el procesamiento y presentación de antígenos son codificadas por genes dentro del complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad se encuentra en el cromosoma 6 en humanos y el cromosoma 17 en el ratón y se extiende sobre unos 4 centimorgans de ADN, alrededor de 4 × 10 6 pares de bases. En los seres humanos que contiene más de 200 genes. Como se sigue trabajando para definir los genes dentro y alrededor del MHC, tanto por su extensión y el número de genes es probable que crezcan; De hecho, estudios recientes sugieren que el MHC puede abarcar al menos 7 × 10 6 pares de bases. Los genes que codifican las cadenas α de moléculas MHC de clase I y los α y β cadenas de moléculas MHC de clase II están unidos en el complejo; los genes de β 2 microglobulina y la cadena invariante se encuentran en diferentes cromosomas (cromosomas 15 y 5, respectivamente, en los seres humanos y los cromosomas 2 y 18 en el ratón). Figura 5.10 muestra la organización general de la clase MHC I y II genes en humano y de ratón. En los seres humanos estos genes se llaman H umanos L eukocyte A ntigen o HLAgenes, ya que fueron descubiertos por primera vez a través de las diferencias antigénicas entre las células blancas de la sangre de diferentes personas; en el ratón se les conoce como los H-2 genes.

Hay tres clases I α-cadena de genes en los seres humanos, llamados HLA -A,-B, y átomos. También hay tres pares de MHC II α- clase y β-cadena genes, llamados HLA-DR, -DP y -DQ. Sin embargo, en muchos casos el cluster HLA-DR contiene un gen de β-cadena adicional cuyo producto puede aparearse con la cadena DRα. Esto significa que los tres conjuntos de genes pueden dar lugar a cuatro tipos de MHC de clase II molécula. Todas las MHC de clase I y clase II moléculas pueden presentar péptidos a las células T , pero cada proteína se une a un rango diferente de péptidos (ver Secciones 3-16 y 3-17 ). Así, la presencia de varios genes diferentes de cada clase MHC significa que cualquier individuo está equipada para presentar una gama mucho más amplia de péptidos que si sólo una molécula de MHC de cada clase se expresaron en la superficie celular.

Los dos genes TAP se encuentran en la región de MHC de clase II, en estrecha asociación con los genes que codifican LMP componentes del proteasoma , mientras que el gen para Tapasin, que se une tanto TAP y vacío moléculas MHC de clase I, se encuentra en el borde de la MHC más cercana al centrómero (ver Fig. 5.10 ). El ligamiento genético de la clase I MHC genes, cuyos productos ofrecen péptidos citosólicas a la superficie celular, con el grifo, Tapasin, y los genes del proteasoma, que codifican las moléculas que generan péptidos en el citosol y los transportan en el retículo endoplásmico, sugiere que todo el MHC ha sido seleccionado durante la evolución de antígeno de procesamiento y presentación.

Cuando las células se tratan con los interferones IFN -α, -β o -γ, hay un marcado aumento en la transcripción de MHC de clase I α-cadena y β 2 microglobulina genes, y de los proteasoma genes, Tapasin y TAP. Los interferones se producen temprano en infecciones virales como parte de la innata la respuesta inmune , como se describe en el capítulo 2, y por lo que este efecto aumenta la capacidad de las células para procesar proteínas virales y presentar los péptidos resultantes en la superficie celular. Esto ayuda a activar las apropiadas células T e iniciar la respuesta inmune adaptativa en respuesta al virus. La regulación coordinada de los genes que codifican estos componentes puede ser facilitada por la unión de muchos de ellos en el MHC.

Los HLA-DM genes, que codifican la molécula de DM cuya función es catalizar péptido de unión a MHC de clase II moléculas (véase Sección 5-7 ), están claramente relacionados con el MHC de clase II genes. Los genes DNα y DOβ, que codifican la molécula de DO, un regulador negativo de la MS, también están claramente relacionados con los genes MHC de clase II. Los clásicos genes MHC de clase II, junto con el gen de la cadena invariante y los genes para DMα, β, y DNα, pero no DOβ, están regulados coordinadamente. Esta regulación distinta de genes MHC de clase II por IFN -γ, que se hace por activadas las células T de T H 1 tipo así como por activadas CD8 y células NK , permite que las células T que responden a las infecciones bacterianas que upregulate esas moléculas implicadas en el procesamiento y presentación de antígenos intravesiculares. La expresión de todas estas moléculas es inducida por IFN-γ (pero no por el IFN-α o -β), a través de la producción de un activador transcripcional conocido como MHC class II t RAN un ctivator ( CIITA ). Una ausencia de CIITA causa la inmunodeficiencia severa debido a la no producción de moléculas MHC de clase II

5-10. Una variedad de genes con funciones especializadas en la inmunidad también se codifican en la MHC

Aunque la función conocida más importante de los productos génicos del MHC es el procesamiento y presentación de antígenos a células T , muchos otros genes mapa dentro de esta región; algunos de ellos son conocidos por tener otros roles en el sistema inmunológico , pero sin embargo, muchos tienen que caracterizarse funcionalmente. Figura 5.11muestra la organización detallada del MHC humano.

Además de los altamente polimórficos "clásicos" MHC de clase I y de clase II genes, hay muchos genes que codifican moléculas de MHC de clase de tipo I que muestran poco polimorfismo; la mayoría de ellos aún no se han asignado una función. Están vinculados a la región de clase I del MHC y su número exacto varía mucho entre las especies e incluso entre miembros de la misma especie. Estos genes se han denominado MHC de clase IB genes; como los genes MHC de clase I, que codifican β 2 moléculas de la superficie celular microglobulina asociada. Su expresión en las células es variable, tanto en la cantidad expresada en la superficie celular y en la distribución de tejido.

Uno de los mouse IB MHC de clase moléculas, H2-M3, pueden presentar péptidos con N -formylated termini amino, que es de interés porque todas las bacterias inician la síntesis de proteínas con N -formylmethionine. Las células infectadas con bacterias citosólicas pueden ser matados por las células T CD8 que reconocen N -formylated péptidos bacterianos unidos a H2-M3. Si no se conoce un MHC de clase equivalente existe IB molécula en los seres humanos.El gran número de genes MHC de clase IB (50 o más en el ratón) significa que pueden existir muchas diferentes moléculas MHC de clase IB en un solo animal. Ellos pueden, al igual que la proteína que presenta N péptidos -formylmethionyl, se han especializado en papeles antígeno presentación. Algunos de ellos son conocidos por ser reconocido por los receptores de células NK, como lo analizaremos más adelante.

Sin embargo, otra clase Ib MHC genes tienen funciones no relacionadas con el sistema inmune . El gen HFE se encuentra a unos 3 × 10 6 pares de bases de HLA -A. Su producto se expresa en células en el tracto intestinal, y tiene una función en el metabolismo del hierro, la regulación de la absorción de hierro en el cuerpo, probablemente a través de interacciones con el receptor de la transferrina. Los individuos defectuosos para este gen tienen una enfermedad de almacenamiento de hierro, hemocromatosis, en el que un nivel anormalmente alto de hierro es retenido en el hígado y otros órganos. Los ratones que carecen β 2 microglobulina, y por lo tanto defectuoso en la expresión de todas las moléculas de clase I, muestran una sobrecarga de hierro similar. Exactamente cómo este producto gen regula los niveles de hierro en el cuerpo no se conoce, pero es poco probable que involucrar un mecanismo inmunológico.

Los otros genes que mapean en el MHC incluyen algunos que codifican complemento componentes (por ejemplo, C2, C4 y factor B) y algunos que codifican citoquinas de ejemplo, factor de necrosis tumoral-α ( TNF -α) y la linfotoxina (TNF β), todos los cuales tienen funciones importantes en la inmunidad. Estos se han denominado genes MHC de clase III, y se muestra en la fig. 5.11 . Las funciones de estos genes se analizan en los capítulos 2 y 9.

Muchos estudios han establecido asociaciones entre la susceptibilidad a ciertas enfermedades y determinados alelos de genes del MHC, y ahora tenemos una considerable penetración en cómo el polimorfismo en el clásico MHC de clase I y clase II genes pueden afectar a la resistencia o susceptibilidad. Pero aunque la mayoría de estas enfermedades MHCinfluenced se sabe o se sospecha que tienen una etiología inmune, esto no es cierto para todos, y es importante recordar que hay muchos genes que están dentro del MHC que no tienen ninguna función inmunológica conocida o sospechada. Uno de ellos es la enzima 21-hidroxilasa que, cuando es deficiente, causa hiperplasia suprarrenal congénita y, en casos severos, síndrome de pérdida de sal. Incluso cuando un gen relacionado con la enfermedad es claramente homóloga a la del sistema inmune genes, como es el caso con HFE, el mecanismo de la enfermedad no puede ser inmune relacionada. Por lo tanto, la cartografía Enfermedad de las asociaciones para el MHC debe interpretarse con cautela, a la luz de un conocimiento detallado de su estructura genética y las funciones de sus genes individuales. Queda mucho por aprender sobre éste y sobre el significado de toda la variación genética localizada en el MHC. Por ejemplo, los genes C4 son altamente polimórficos, pero el significado adaptativo de esta genética variabilidad no se entiende bien.

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5-11. Moléculas MHC de clase I Especializada actúan como ligandos para la activación y la inhibición de las células NK

Algunos genes de clase Ib, por ejemplo los miembros de la MIC familia de genes, están bajo un control regulador diferente de la clásica genes MHC de clase I y son inducidas en respuesta a estrés celular (por ejemplo, choque térmico). Hay cinco genes MIC, pero sólo dos MICA y MICB -son expresan y producen productos de proteína. Se expresan en fibroblastos y células epiteliales, en particular en las células epiteliales intestinales, y puede desempeñar un papel en la inmunidad innata o en la inducción de respuestas inmunes en circunstancias en que no se producen interferones. Las moléculas MICA y MICB son reconocidos por un receptor que está presente en las células NK , γ: δcélulas T y algunas células T CD8 y es capaz de activar estas células para matar objetivos MIC-expresando. El receptor de MIC se compone de dos cadenas. Uno de ellos es NKG2D, un miembro de activación "de la familia NKG2 de receptores de células NK cuyo dominio citoplásmico carece de un inhibidor motivo de secuenciaencontrado en otros miembros de esta familia que actúan como receptores inhibidores (véase Sección 2-28 ); la otra es una proteína llamada DAP10, que transmite la señal en el interior de la célula mediante la interacción con y la activación de tirosina quinasas de proteína intracelular.

Otros MHC de clase IB moléculas pueden inhibir la muerte celular por las células NK , como se describe en el Capítulo 2 Este papel ha sido sugerido para la clase IB molécula MHC HLA -G, que se expresa en células de la placenta feto derivados que migran en la pared uterina . Estas células expresan no hay moléculas MHC de clase I clásicas y no pueden ser reconocidos por las células T CD8 , pero, a diferencia de otras células que carecen de moléculas de clase I MHC clásico, que no son asesinados por las células NK. Esto parece ser debido a HLA-G es reconocida por un receptor inhibidor, ILT-2, sobre la célula NK, que evita que la célula NK matar a la célula placentaria.

Otra clase IB MHC molécula, HLA -E, también tiene un papel especializado en el reconocimiento celular por células NK . HLA-E se une un subconjunto muy restringido de péptidos, derivados de los péptidos líder de otras moléculas HLA de clase I. Estos péptido: complejos de HLA-E puede unirse al receptor de NKG2A, que está presente en las células NK en un complejo con la molécula de la superficie celular CD94. NKG2A es un miembro de inhibidor de la familia NKG2, y en la estimulación inhibe la actividad citotóxica de la célula NK. Así, una célula que expresa ya sea HLA-E o HLA-G no se mata por las células NK.

5-12. Los productos proteicos de los genes II de MHC de clase I y clase son altamente polimórficos

Debido a la poligenia del MHC, cada persona va a expresar por lo menos tres diferentes antígenos -Presentan moléculas MHC de clase I y tres (oa veces cuatro) MHC de clase II moléculas en sus células (véase Sección 5-9 ). De hecho, el número de diferentes moléculas de MHC expresadas en las células de la mayoría de la gente es mayor debido a la extrema polimorfismo del MHC y el codominante expresión de productos de genes del MHC.

El polimorfismo término proviene del griego poli que significa muchos, y morphe , que significa forma o estructura.Tal como se usa aquí, significa que la variación dentro de las especies en un locus de genes, y por lo tanto en su producto proteico; los genes variantes que pueden ocupar el lugar son llamados las alelos. Hay más de 200 alelos de alguna clase humana I y clase II genes (MHC . figura 5.12 ), siendo cada alelo presente en una frecuencia relativamente alta en la población. Así que sólo hay una pequeña posibilidad de que el locus MHC correspondiente en tanto los cromosomas homólogos de un individuo tendrá el mismo alelo; la mayoría de los individuos seránheterocigotos en MHC loci. La combinación particular de alelos MHC se encuentran en un único cromosoma se conoce como un haplotipo MHC . Expresión de alelos MHC es codominante , con los productos de proteína de ambos los alelos en un locus que se expresan en la célula, y ambos productos génicos ser capaz de presentar antígenos a las células T ( Fig. 5.13 ). El extenso polimorfismo en cada locus por lo tanto tiene el potencial de duplicar el número de diferentes moléculas de MHC expresadas en un individuo y por lo tanto aumenta la diversidad ya disponible a través de poligenia ( Fig. 5.14 ).

Por lo tanto, con tres genes MHC de clase I y cuatro posibles conjuntos de genes MHC de clase II en cada cromosoma 6, un ser humano normalmente expresa seis diferentes moléculas MHC de clase I y ocho diferentes moléculas MHC de clase II en sus células. Para los genes MHC de clase II, el número de diferentes moléculas de MHC puede ser incrementada aún más por la combinación de α y β cadenas codificadas por diferentes cromosomas (de modo que dos cadenas α y dos cadenas β pueden dar lugar a cuatro proteínas diferentes, por ejemplo ). En los ratones se ha demostrado que no todas las combinaciones de α y β cadenas pueden formar dímeros estables y así, en la práctica, el número exacto de diferentes moléculas de MHC de clase II expresadas depende de qué alelos están presentes en cada cromosoma.

Todos los productos del MHC son polimórficas en mayor o menor medida, con la excepción de la cadena DRα y su homólogo de ratón Eα. Estas cadenas no varían en secuencia entre diferentes individuos y se dice que sonmonomórficos . Esto podría indicar una limitación funcional que previene la variación en las proteínas DRα y Eα, pero no hay tal función especial se ha encontrado. Muchos ratones, tanto domésticos como salvajes, tienen una mutación en el gen Eα que impide la síntesis de la proteína Eα. Ellos por lo tanto carecen de la superficie celular moléculas H-2E, así que si las moléculas de H2-E tienen una función especial que es poco probable que sea esencial.Todos los otros genes MHC de clase I y de clase II son polimórficos.

5-13. MHC polimorfismo afecta el reconocimiento de antígenos por las células T al influir tanto péptido de unión y los contactos entre el receptor de células T y la molécula MHC

Los productos de alelos MHC individuales pueden diferir uno de otro por hasta 20 aminoácidos, haciendo que cada proteína variante muy distinta. La mayoría de las diferencias se localizan en las superficies expuestas del dominio exterior de la molécula, y a la ranura de unión al péptido, en particular, ( Fig. 5.15 ). Los residuos polimórficos que bordean el surco de unión al péptido determinar las propiedades de unión a péptidos de las diferentes moléculas de MHC .

Hemos visto que los péptidos se unen a moléculas de MHC de clase I a través de determinadas residuos de anclaje(ver Sección 3-16 ), y que las cadenas laterales de aminoácidos de estos residuos de anclaje del péptido mediante la unión en los bolsillos que se alinean en la ranura de unión al péptido. Polimorfismo en moléculas MHC de clase I afecta que los aminoácidos se alinean estos bolsillos y por lo tanto su unión de especificidad . En consecuencia, los residuos de anclaje de los péptidos que se unen a cada variante alélica son diferentes. El conjunto de residuos de anclaje que permite la unión a una molécula de MHC de clase I dada se llama un motivo de secuencia . Estos motivos de secuencias hacen posible identificar péptidos dentro de una proteína que potencialmente se puede unir la molécula de MHC apropiada, que puede ser muy importante en el diseño de vacunas peptídicas. Diferentes variantes alélicas de moléculas MHC de clase II también se unen péptidos diferentes, pero la estructura más abierta de la II surco de unión de péptido-MHC de clase y la mayor longitud de los péptidos unidos en ella permiten una mayor flexibilidad en la unión de péptidos (véase Sección 3-17 ) . Por tanto, es más difícil de predecir qué péptidos se unen a moléculas de MHC de clase II.

En casos raros, el procesamiento de una proteína no generará ningún péptidos con un motivo adecuado para la unión a cualquiera de las moléculas de MHC expresadas por un individuo. Cuando esto sucede, la persona no responde alantígeno . Tales fallas en la capacidad de respuesta a los antígenos simples se informó por primera vez en animales consanguíneos, donde se les llamaba respuesta inmune ( Ir ) defectos genéticos . Estos defectos se identificaron y se asignan a los genes dentro de la MHC mucho antes de que se entendía la función de las moléculas MHC. De hecho, ellos fueron el primer indicio de que la función de presentación de antígenos de las moléculas MHC, aunque fue hasta mucho más tarde que se muestran los "genes Ir 'para codificar moléculas MHC de clase II. Ir defectos genéticos son comunes en cepas puras de ratones debido a que los ratones son homocigotos en absoluto sus loci MHC y por lo tanto expresan sólo un tipo de molécula de MHC de cada locus del gen. Esto limita el rango de péptidos que pueden presentar a las células T . Ordinariamente, MHC polimorfismo garantiza un número suficiente de diferentes moléculas de MHC en un solo individuo para hacer este tipo de falta de respuesta poco probable, incluso a antígenos relativamente simples, tales como toxinas pequeños. Esto tiene una importancia obvia para la defensa del huésped.

Inicialmente, la única evidencia que vincula defectos genéticos IR al MHC era genética-ratón de un genotipo MHC podría hacer de anticuerpos en respuesta a un determinado antígeno , mientras que los ratones de un genotipo MHC diferente, pero por lo demás genéticamente idénticos, no podía. El genotipo MHC estaba controlando de alguna manera la capacidad del sistema inmunológico para detectar o responder a antígenos específicos, pero no estaba claro en el momento en que el reconocimiento directo de moléculas del MHC estaba involucrado.

Experimentos posteriores mostraron que el antígeno de la especificidad del reconocimiento de células T fue controlada por moléculas de MHC . Las respuestas inmunes afectados por los genes Ir eran conocidos por ser dependiente de las células T , y esto llevó a una serie de experimentos en ratones para determinar cómo MHC polimorfismo podría controlar las respuestas de células T. El primero de estos experimentos mostraron que las células T sólo podían ser activados por los macrófagos o células B que compartían alelos MHC con el ratón en el que se originaron las células T. Esta fue la primera evidencia de que el reconocimiento del antígeno por las células T depende de la presencia de moléculas específicas de MHC en la célula presentadora de antígeno. El ejemplo más claro de esta función de reconocimiento de células T llegó, sin embargo, a partir de estudios de virus específicos de las células T citotóxicas , para las que se concedieron Peter Doherty y Rolf Zinkernagel el Premio Nobel en 1996.

Cuando los ratones se infectan con un virus, que generan células T citotóxicas que matan a células propias infectadas con el virus, mientras que ahorra las células no infectadas o células infectadas con virus no relacionados. Las células T citotóxicas son por lo tanto específico del virus. Un resultado particularmente sorprendente de estos experimentos era que la especificidad de las células T citotóxicas también se vio afectada por el polimorfismo de las moléculas MHC . Las células T citotóxicas inducidos por la infección viral en ratones de genotipo MHC un (MHC un ) matarían a cualquier MHC una célula infectada con ese virus, pero no matar a las células de genotipo MHC b, o c, y así sucesivamente, incluso si estuvieran infectados con el mismo virus. Debido a que el genotipo MHC restringe elantígeno de especificidad de las células T, este efecto se llama restricción del MHC . Junto con los estudios anteriores sobre ambas células B y macrófagos, este trabajo mostró que la restricción del MHC es una característica crítica de reconocimiento del antígeno por todas las clases funcionales de células T.

Debido a que diferentes moléculas MHC se unen diferentes péptidos, restricción MHC en la respuesta inmune a los virus y otros antígenos del complejo podría explicarse únicamente sobre esta base indirecta. Sin embargo, se puede observar a partir de la fig. 5,15 que algunos de los aminoácidos polimórficos en moléculas de MHC se encuentran en las hélices α que flanquean la hendidura de unión al péptido de tal manera que están expuestos en la superficie exterior del péptido: MHC complejo y puede ser contactado directamente por el T receptor de la célula (ver Fig. 3.27). Por tanto, no es sorprendente que cuando las células T se ensayan para su capacidad de reconocer el mismo péptido unido a diferentes moléculas de MHC, se distinguen fácilmente del péptido unido a MHC de un péptido de la misma unido a MHC b . Por lo tanto, la especificidad de un receptor de células T se define tanto por el péptido que reconoce y por la molécula de MHC unido a él ( Fig. 5.16 ). Este reconocimiento restringido a veces puede ser causada por las diferencias en la conformación del péptido unido impuesto por las diferentes moléculas del MHC en lugar de por el reconocimiento directo de los aminoácidos polimórficos en la propia molécula de MHC. Restricción MHC en el antígeno , por lo tanto reconocimiento refleja el efecto combinado de las diferencias en la unión de péptidos y de contacto directo entre la molécula MHC y el receptor de células T.

5-14. Las moléculas MHC no propio se reconocen por 1-10% de las células T

El descubrimiento de restricción MHC, mediante la revelación de la función fisiológica de las moléculas MHC , también ayudó a explicar el fenómeno desconcertante de otro modo de reconocimiento de MHC no propio en el rechazo de órganos y tejidos trasplantados entre miembros de la misma especie. Los órganos trasplantados de donantes que llevan moléculas MHC que difieren de las del receptor -incluso por tan poco como un amino ácido son invariablemente rechazada. El rápido y muy potente de células mediada por la respuesta inmune a los trasplantados resultados de tejido de la presencia en un individuo de grandes números de células T que son específicamente reactivos a no propio, o alogénico , las moléculas de MHC. Los primeros estudios sobre las respuestas de células T a las moléculas de MHC alogénicas utilizan la reacción mixta de linfocitos . En esta reacción las células T de un individuo se mezclan con los linfocitos de un segundo individuo. Si las células T de un individuo reconocen moléculas MHC del otro individuo como "extranjera", las células T se dividirse y proliferar. (Los linfocitos de la segunda persona usualmente se previenen de dividir por irradiación o tratamiento con el fármaco citostático mitomicina C.) Tales estudios han demostrado que aproximadamente el 1-10% de todas las células T en un individuo responderá a la estimulación por células de otra, sin relación, miembro de la misma especie. Este tipo de respuesta de células T se llama alorreactividad porque representa el reconocimiento de polimorfismo alélico en las moléculas de MHC alogénicas.

Antes de que el papel de las moléculas de MHC en antígeno se entiende presentación, que era un misterio por qué tantas células T deben reconocer moléculas MHC no propias, ya que no hay razón por la que el sistema inmune debe haber evolucionado una defensa contra los trasplantes de tejidos. Sin embargo, una vez que se aprecia que los receptores de células T han evolucionado para reconocer péptidos extraños en combinación con moléculas MHC polimórficas, alorreactividad se hizo más fácil de explicar. A partir de experimentos en los que las células T de los animales que carecen de MHC de clase I y moléculas de clase II han sido impulsados artificialmente para madurar, se ha demostrado que la capacidad de reconocer moléculas MHC es inherente en los genes que codifican el receptor de células T , en lugar de ser depende de la selección para el reconocimiento de MHC durante el desarrollo de células T.La alta frecuencia de células T alorreactivas refleja claramente el compromiso del receptor de células T para el reconocimiento de moléculas del MHC en general.

Maduro células T han, sin embargo, sobrevivido a un proceso de selección riguroso para la capacidad de responder a extranjera, pero no auto, péptidos unidos a auto moléculas MHC . Por lo tanto, se piensa que la alorreactividad de las células T maduras refleja la reactividad cruzada de los receptores de células T específicas normalmente para una variedad de péptidos extraños unidos por auto moléculas MHC. Dado un receptor de células T que normalmente se une a un péptido extraño mostrada por una auto molécula de MHC ( Fig. 5.17 , panel izquierdo), hay dos formas en que se pueden unir a moléculas MHC no propias. En algunos casos, el péptido unido por la molécula de MHC no propio interactúa fuertemente con el receptor de células T, y las células T que llevan este receptor son estimulados para responder. Este tipo de reconocimiento de reacción cruzada surge porque el espectro de péptidos unidos por las moléculas MHC no propias en los tejidos trasplantados difiere de los unidos por el propio MHC del huésped, y que se conoce como unión (péptido dominante . figura 5.17 , panel central). En un segundo tipo de reconocimiento de reacción cruzada, conocida como unión MHC-dominante, las células T alo-reactivas responden a causa de la unión directa del receptor de células T a las características distintivas de la molécula MHC de no propio ( Fig. 5.17 , panel derecho). En estos casos, el reconocimiento es menos dependiente del péptido particular obligado; Receptor de células T de unión a las características únicas de la molécula de MHC no propio genera una señal fuerte debido a la alta concentración de la molécula no propio MHC en la superficie de la célula presentadora. Ambos mecanismos pueden contribuir a la alta frecuencia de células T que pueden responder a las moléculas de MHC en nonself tejido trasplantado.

5-15. Muchas células T responden a superantígenos

Los superantígenos son una clase distinta de antígenos que estimulan una respuesta de células T primarias similares en magnitud a una respuesta a alogénico MHC. Estas respuestas se observaron por primera vez en reacciones mixtas de linfocitos utilizando linfocitos a partir de cepas de ratones que eran MHC idénticos pero de lo contrario genéticamente distintas. Los antígenos que provocan esta reacción fueron designados originalmente estimulantes de linfocitos menor ( Mls ) antígenos, y parecía razonable suponer que podrían ser funcionalmente similar al MHC moléculas de sí mismos. Ahora sabemos que este no es el caso, sin embargo. Los antígenos Mls se encuentran en estas cepas de ratones son codificadas por los retrovirus que se han convertido estable integrado en varios lugares en los cromosomas de ratón. Ellos actúan como superantígenos porque tienen un modo distintivo de unión a MHC yreceptor de células T moléculas que les permite estimular un gran número de células T . Los superantígenos son producidos por muchos patógenos diferentes, incluyendo bacterias , micoplasmas y virus, y las respuestas que provocan son útiles para el patógeno en lugar del host.

Los superantígenos son a diferencia de otros antígenos de proteína, ya que son reconocidos por las células T sin ser procesados en péptidos que son capturados por moléculas de MHC . De hecho, la fragmentación de un superantígeno destruye su actividad biológica, que depende de la unión como una proteína intacta a la superficie exterior de una molécula MHC clase II que ya se ha unido el péptido. Además de unión a moléculas MHC de clase II, los superantígenos son capaces de obligar a la V β región de muchos receptores de células T ( Fig. 5.18 ). Superantígenos bacterianos se unen principalmente a la V β bucle de CDR2, y en un grado menor a la V β bucle CDR1 y un bucle adicional llamado el hipervariable bucle 4 o HV4. El bucle HV4 es el sitio de unión predominante para superantígenos virales, al menos para los antígenos Mls codificadas por los virus de tumor mamario de ratón endógeno. Por lo tanto, la región V α-cadena y la CDR3 de la cadena β del receptor de células T tienen poco efecto sobre el reconocimiento superantígeno, que se determina en gran parte por las secuencias de la línea germinal V-codificada de la cadena β expresado. Cada superantígeno es específico para uno o unos pocos de los diferentes V βsegmentos de genes , de los cuales hay 20-50 en ratones y seres humanos; un superantígeno puede estimular así el 2-20% de todas las células T.

Este modo de estimulación no se ceba una respuesta inmune adaptativa específica para el patógeno. En lugar de ello, provoca una producción masiva de citocinas por las células T CD4 , la población de responder predominante de células T. Estas citoquinas tienen dos efectos en el host: toxicidad sistémica y la supresión de la respuesta inmune adaptativa. Ambos efectos contribuyen a la patogenicidad microbiana. Entre los superantígenos bacterianos son los enterotoxina estafilocócica ( las PE ), que causan la intoxicación alimentaria, y el síndrome de choque tóxico

El papel de los superantígenos virales en la enfermedad humana es menos clara. Las respuestas de células T a virus de la rabia y el virus de Epstein-Barr indican la existencia de superantígenos en estos patógenos humanos, pero los genes que codifican ellos aún no han sido identificados. Los mejores superantígenos virales caracterizadas siguen siendo los superantígenos virus del tumor mamario de ratón que son comunes como antígenos endógenos en ratones. Nos veremos en el capítulo 7 cómo éstas han permitido observar la supresión del auto-reactiva las células T a medida que desarrollan en el timo , y en el capítulo 11 cómo el virus utiliza la respuesta a su superantigen para promover su propia transmisión.

5-16. MHC polimorfismo amplía la gama de antígenos a los que el sistema inmune puede responder

La mayoría de los genes polimórficos codifican proteínas que varían por sólo uno o unos pocos aminoácidos, mientras que las diferentes variantes alélicas de las proteínas del MHC difieren hasta en un 20 aminoácidos. El extenso polimorfismo de las proteínas MHC casi seguro que ha evolucionado para flanquear las estrategias evasivas de los patógenos. Los agentes patógenos pueden evitar una respuesta inmune ya sea por evadir la detección o por supresión de la respuesta subsiguiente. El requisito de que los antígenos de patógenos deben ser presentados por una molécula MHC proporciona dos maneras posibles de evadir la detección. Una de ellas es a través de mutaciones que eliminan de sus proteínas todos los péptidos capaces de unirse a moléculas MHC . El virus de Epstein-Barr proporciona un ejemplo de esta estrategia. En las regiones del sur-este de China y en Papua Nueva Guinea hay pequeñas poblaciones aisladas en las que aproximadamente el 60% de las personas portadoras del HLA alelo De acuerdo. Muchas cepas aisladas del virus de Epstein-Barr obtenida de estas poblaciones tienen mutaciones en un péptido dominante epítoponormalmente presentado por HLA-Todo; los péptidos mutantes ya no se unen a HLA-All y no pueden ser reconocidos por HLA-All-restringidas las células T . Esta estrategia es claramente mucho más difícil de seguir si hay muchas diferentes moléculas de MHC, y la presencia de diferentes loci de codificación de proteínas funcionalmente relacionadas pudo haber sido una adaptación evolutiva por los anfitriones de esta estrategia por patógenos.

En las grandes poblaciones outbred, el polimorfismo en cada locus puede potencialmente doblar el número de diferentes moléculas de MHC expresadas por un individuo, como la mayoría de los individuos serán heterocigotos.Polimorfismo tiene la ventaja adicional de que los individuos en una población serán diferentes en las combinaciones de moléculas de MHC se expresan y por lo tanto presentar diferentes conjuntos de péptidos a partir de cada patógeno.Esto hace que sea poco probable que todos los individuos de una población serán igualmente susceptibles a un patógeno determinado y, por tanto, su propagación será limitado. Que la exposición a los agentes patógenos a través de una escala de tiempo evolutivo puede seleccionar para la expresión de alelos de MHC particulares se indica por la fuerte asociación de la HLA alelo -B53 con la recuperación de una forma potencialmente letal de la malaria; este alelo es muy común en personas de África occidental, donde la malaria es endémica, y raro en otros lugares, donde la malaria letal es poco común.

Argumentos similares se aplican a una segunda estrategia para evadir el reconocimiento. Si los agentes patógenos pueden desarrollar mecanismos para bloquear la presentación de sus péptidos por moléculas de MHC , pueden evitar la respuesta inmune adaptativa . Los adenovirus codifican una proteína que se une a moléculas MHC de clase I en el retículo endoplásmico y previene su transporte a la superficie celular, evitando así el reconocimiento de péptidos virales por CD8 células T citotóxicas . Esta proteína de unión al MHC debe interactuar con una región polimórfica de la molécula MHC clase I, ya que algunas variantes alélicas son retenidos en el retículo endoplásmico por la proteína adenoviral mientras que otros no lo son. El aumento de la variedad de las moléculas MHC expresadas por lo tanto reduce la probabilidad de que un patógeno será capaz de bloquear la presentación por todos ellos y evadir completamente una respuesta inmune.

Estos argumentos plantean una pregunta: si tiene tres MHC de clase I loci es mejor que tener uno, ¿por qué no hay mucho más MHC loci? La explicación probable es que cada vez que una molécula MHC distinto se añade al repertorio de MHC, todas las células T que pueden reconocer péptidos propios unidos a la molécula que se debe quitar con el fin de mantener la tolerancia auto . Parece que el número de loci MHC presente en seres humanos y ratones es aproximadamente óptimo para equilibrar las ventajas de presentar un aumento de la gama de péptidos extraños y las desventajas de un aumento de la pérdida de las células T del repertorio.

5-17. Procesos genéticos múltiples generan MHC polimorfismo

MHC polimorfismo parece haber sido fuertemente seleccionado por presiones evolutivas. Sin embargo, para la selección de trabajar de manera eficiente en los organismos que se reproducen lentamente, tales como seres humanos, debe también ser poderosos mecanismos para la generación de la variabilidad en la que puede actuar la selección. La generación de polimorfismo en las moléculas de MHC es un problema evolutivo no analizado fácilmente en el laboratorio; Sin embargo, está claro que varios mecanismos genéticos contribuyen a la generación de nuevos alelos.Algunos de los nuevos alelos son el resultado de mutaciones puntuales, pero muchos surgen de la combinación de secuencias de diferentes alelos, ya sea por recombinación genética o por conversión génica , un proceso en el que se sustituye una secuencia, en parte, por otra de un gen diferente ( figura . 5.19 ).

La evidencia de la conversión de genes proviene de estudios de las secuencias de los diferentes alelos del MHC. Estos revelan que algunos cambios relacionados con un conjunto de varios aminoácidos en la molécula MHC y requieren múltiples cambios de nucleótidos en un tramo contiguo del gen. Aún más significativamente, las secuencias que han sido cambiados con frecuencia se derivan de otros genes MHC en el mismo cromosoma, que es una firma típica de la conversión de genes. La recombinación genética entre diferentes alelos en el mismo lugar puede, sin embargo, ha sido más importante que la conversión de genes en la generación de MHC polimorfismo. Una comparación de secuencias de alelos MHC muestra que muchos alelos diferentes podrían representar eventos de recombinación entre un conjunto relativamente pequeño de alelos ancestrales hipotéticas ( Fig. 5.20 ).

Los efectos de la presión selectiva a favor de polimorfismo se pueden ver claramente en el patrón de mutaciones puntuales en los genes del MHC. Las mutaciones puntuales se pueden clasificar como sustituciones de reemplazo, que cambian un aminoácido, o sustituciones silenciosas, que simplemente cambian el codón pero dejan el aminoácido de la misma. Sustituciones de repuesto se producen dentro del MHC con una mayor frecuencia en relación con sustituciones silenciosas que lo esperado, proporcionando pruebas de que el polimorfismo ha sido activa seleccionadaen la evolución del MHC.

5-18. Algunos péptidos y lípidos generados en la vía endocítica pueden ser obligados por MHC de clase I-como las moléculas que están codificadas fuera del MHC

Algunos genes MHC de clase I-como mapa fuera de la región MHC. Una familia, llamada CD1, expresado en las células dendríticas y monocitos, así como algunos timocitos, funciones en antígeno presentación a las células T , pero las moléculas que codifica tienen dos características que las distinguen de las moléculas de clase I MHC clásica. La primera es que la molécula de CD1, aunque similar a moléculas MHC de clase I en su organización y la asociación con la subunidad β 2 microglobulina, se comporta como una molécula MHC clase II. No es retenido dentro del retículo endoplásmico por asociación con el complejo TAP pero está dirigido a vesículas, donde se une a su ligando péptido. Por tanto, los antígenos de péptido unido por CD1 se derivan de la descomposición de las proteínas extracelulares dentro de los compartimientos endosomal acidificados y, como los péptidos que se unen a moléculas MHC de clase II, tienden a ser más largo que los péptidos que se unen a moléculas de clase I MHC clásica.

La segunda característica inusual de las moléculas de CD1 es que son capaces de unirse y presentar glicolípidos, en particular, los componentes de la membrana de micobacterias de ácidos micólicos, monomicolato de glucosa, manósidos fosfoinositoles, y lipoarabinomanano. Estos se derivan ya sea de micobacterias internalizado o de la absorción de lipoarabinomannans por el receptor de manosa que se expresa por muchas células fagocíticas (véaseSección 2-15 ). Estos ligandos Así pues, se entregó en la vía endocítica, donde pueden ser obligados por moléculas CD1. La relación entre las capacidades de unión de péptidos de unión a lípidos y moléculas de CD1 no está claro. Los estudios estructurales muestran que la molécula de CD1 tiene un surco de unión profunda en la que los antígenos de glicolípidos se unen. Si los antígenos peptídicos también se unen en este surco profundo aún no se conoce; aunque péptidos de unión a CD1 son predominantemente de carácter hidrófobo, se cree poco probable que se unen al mismo sitio que los lípidos. Parece que los genes CD1 han evolucionado como un linaje separado de antígeno -Presentan moléculas capaces de presentar lípidos microbianos y glicolípidos, así como un subconjunto de péptidos, a las células T .

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