COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE MEDICINA

INMUNOLOGIA

DR. JIMENEZ USCANGA RUBÉN.

OVANDO RAMOS LILIANA BELEN

BLOQUE 304

VERACRUZ, VERACRUZ 18 DE SEPTIEMBRE DE 2013

Sistema del Complemento

El sistema del complemento es el principal efector de la rama humoral del sistema inmunitario. La investigación del complemento se inició en la década de 1890, cuando Jules Bordet, del Instituto Pasteur en París, demostró que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio Cholerae lisaba la bacteria y el calentamiento del antisuero destruía su actividad bacteriolítica. Como hecho sorprendente, la capacidad del suero calentado de lisar bacterias se restableció con la adición de suero intacto que no contenía anticuerpos dirigidos contra la bacteria y que era incapaz de destruir la bacteria por sí mismo. Bordet razonó de forma correcta que la actividad bacteriolítica requiere dos sustancias diferentes: primero, anticuerpos antibacterianos específicos que sobreviven al proceso de calentamiento, y un segundo componente sensible al calor que causa la actividad lítica. Bordet diseñó una prueba simple para la actividad lítica: la lisis (que se detecta con facilidad) de glóbulos rojos recubiertos con anticuerpo, la denominada hemólisis. Paul Ehrlich, en Berlín, llevó a cabo de manera independiente experimentos similares e ideó el término complemento y lo definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa la acción del anticuerpo”. En los años siguientes, los investigadores descubrieron que la acción del complemento resultaba de interacciones de un grupo grande y complejo de proteínas. Se demostró además que los resultados de la activación del complemento van más allá de la lisis celular mediada por anticuerpo, y que el complemento tiene un papel clave tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

En contraste con lo que ocurre en el caso delos anticuerpos o receptores de célula B, que pueden reconocer antígeno libre, los receptores de célula T exhibido para su reconocimiento por células T (presentación de antígeno). Además, se describirá la función de determinadas moléculas no codificadas dentro del MHC en la presentación de ciertas clases de antígeno. Sólo reconocen antígeno que ha sido procesado y presentado en el contexto de moléculas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex). El MHC fue estudiado inicialmente y llamado así como un complejo genético que influye en la capacidad de un organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro miembro de la misma especie. Los estudios pioneros de R. Zinkernagel y P. Doherty, B. Benacerrafy otros dejaron en claro que las moléculas codificadas por el MHC tienen un papel fundamental en la determinación delas inmunorreacciones adaptativas, y el conjunto específico de moléculas MHC expresadas por un individuo influye en el repertorio de antígenos a los cuales las células TH y TC de ese individuo pueden reaccionar. El MHC influye en la reacción de un individuo a antígenos de microorganismos infecciosos, y por tanto se le ha implicado en la susceptibilidad a enfermedades así como en el desarrollo de autoinmunidad. El conocimiento reciente de que las células asesinas naturales expresan receptores para antígenos del MHC clase I y el hecho de que la interacción entre el receptor y el MHC puede dar lugar a la inhibición o activación amplían las funciones conocidas de esta familia de genes. Los mecanismos por los cuales esta familia de moléculas influye en el desarrollo de inmunidad contra casi cualquier tipo de antígeno se han convertido en un tema central de la inmunología, y llevan el estudio del MHC mucho más allá de la biología de los trasplantes.

Cada especie de mamífero estudiada a la fecha posee el grupo de genes unidos de manera estrecha que constituyen el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), cuyos productos desempeñan funciones importantes en el reconocimiento intercelular y la diferenciación entre lo propio y lo extraño. El MHC participa en el desarrollo tanto de las inmunorreacciones humorales como de las mediadas por células. Los estudios sobre este grupo génico se originaron cuando se descubrió que el rechazo de tejido ajeno es el resultado de una reacción inmunitaria a moléculas de la superficie celular, ahora llamadas antígenos de histocompatibilidad. A mediados del decenio de 1930, Peter Gorer, que utilizaba cepas endogámicas de ratones para identificar antígenos de grupo sanguíneo, identificó cuatro grupos de genes, designados I a IV, que codificaban antígenos de células sanguíneas. El trabajo que Gorer y George Snell llevaron a cabo en los decenios de 1940 y 1950 estableció que los antígenos codificados por los genes en el grupo designado II participaban en el rechazo de tumores y otros tejidos trasplantados. Snell denominó a estos genes “genes de histocompatibilidad”; su designación actual como genes de histocompatibilidad 2 (H-2) hace referencia a los antígenos de grupo sanguíneo del grupo II de Gorer.

El MHC codifica tres clases de moléculas principales:

El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes dispuestos dentro de una tira continua larga de DNA en el cromosoma 6, el MHC se denomina complejo HLA. Los genes del MHC (o genes MHC) se organizan en regiones que codifican tres clases de moléculas:

 Genes MHC clase I: codifican glucoproteínas que se expresan en la superficie de casi todas las células nucleadas; la principal función de los productos génicos clase I es la presentación de antígenos péptidos a células TC.

 Genes MHC clase II: codifican glucoproteínas que se expresan sobre todo en células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y células B), donde presentan péptidos antigénicos procesados a células TH.

 Genes MHC clase III: codifican, además de otros productos, varias proteínas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias, inclusive componentes del sistema de complemento y moléculas relacionadas con la inflamación.

Organización de los genes del MHC

En los seres humanos los genes del MHC se ubican en el brazo corto del cromosoma 6 y ocupan un segmento del ADN bastante extenso, alternando entre genes, segmentos de ADN no codificante (fig.1).

Los genes de clase I del MHC, están ubicados en la posición más telomérica del HLA. Mientras que los genes de clase II son más centroméricos. Entre los grupos de genes de clase I y II se encuentran otro grupo que codifican ciertas proteínas del complemento y tres citoquinas estructuralmente relacionadas (TNFα, LTβ y LT), a este grupo se los denomino genes de clase III del MHC.

Los genes clase I del MHC, HLA-A, HLA-B y HLA-C sintetizan las moléculas de clase I del MCH, encargadas de presentar a los antígenos peptídicos a los Linfocitos T CD8+. Dentro de la región I también encontramos otros genes de polimorfismo muy bajo o nulo conocidos como class I-like genes (HLA-F, HLA-G, HLA-H, HLA-E, HLA-J y HLA-X). La función de estos class I-like genes no es conocido pero se cree que sirven como repertorio de secuencias de codificación, que pueden ser utilizadas para generar nuevas secuencias polimórficas en las moléculas de clase I y II por un proceso conocido como conversión génica. En este proceso una porción del ADN de un gen es reemplazado por una secuencia de otro de una manera no recíproca. De hecho el gran polimorfismo de los genes del MHC es debido a conversiones génicas y no a mutaciones.

En cuanto al locus del MHC II, se encuentran los genes HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, que sintetizan las moléculas de clase II del MHC cuya función consiste en presentar a los antígenos peptídicos a los Linfocitos T CD4+. Dentro del locus de la clase II se encuentran también genes que codifican varias proteínas encargadas del procesamiento del antígeno. Una de ellas es el heterodímero TAP (transportador asociado con el procesamiento del antígeno), encargado de transportar los péptidos desde el citosol al interior del retículo endoplásmico. Otros genes codifican subunidades del proteasoma. Y además de estos, ubicamos aquí en el locus del MHC II a un par de genes que codifican la proteína HLA-DM que está involucrada en la unión del péptido a la molécula de clase II.

Estructura de las moléculas del MHC

Si bien las moléculas de clase I y II son funcionalmente diferentes, existen características estructurales similares que consideramos de gran importancia para comprender su unión al péptido y el reconocimiento por parte de los linfocitos T.

Propiedades de las moléculas del MHC

• Todas las moléculas del MHC poseen 4 segmentos. Un segmento de unión al péptido o hendidura, un dominio tipo Inmunoglobulina (Ig), un segmento transmembrana y una porción citoplasmática carboxi-terminal.

• El sector polimórfico de las moléculas del MHC se encuentran en la hendidura de unión a péptido. Esta se encuentra formada por dos segmentos en hélice α separados por un “piso” creado por una secuencia en lámina plegada β. Los aminoácidos que varían de un alelo a otro generando el polimorfismo que caracteriza al MHC se ubican alrededor de esta hendidura. Debido a esta gran variabilidad en la región de unión al péptido el MHC puede cubrir la amplia gama de antígenos a los que nos encontramos expuestos.

• Los dominios tipo Ig no son polimórficos y participan en el reconocimiento del MHC por parte de los linfocitos T. Los dominios tipo Ig del MHC I son distintos

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