Fisiologia Del Sueño

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Psiquiatría Biológica

Vol. 09. Núm. 02. Marzo 2002

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Papel del sistema de la hipocretina/orexina en la regulación del sueño

Role of the hipocretin/orexin system in sleep regulation

M Cavas a, JF Navarro a,

a Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.

Artículo

En 1998, dos grupos de investigación, con objetivos distintos y siguiendo metodologías diferentes, identificaron de manera independiente un mismo sistema de neuropéptidos que denominaron, respectivamente, "hipocretinas" (por su localización hipotalámica) y "orexinas" (por su capacidad para inducir la ingestión de alimentos)1,2.

La distribución de las células que contienen hipocretina (Hcrt)/orexina ha sido establecida utilizando técnicas de hibridación in situ e inmunocitoquímicas. Estas células se concentran básicamente en la región tuberal del hipotálamo, y de manera más concreta dentro de los núcleos perifornicales y dorsomediales3. Numerosos estudios indican que, aunque todas las células que contienen hipocretina se localizan dentro del hipotálamo, presentan amplias proyecciones que alcanzan no sólo el hipotálamo, sino también la corteza cerebral, diversas estructuras límbicas, el tálamo y la mayor parte del troncoencéfalo y la médula espinal4.

Hasta el momento se han caracterizado dos receptores, conocidos como Hcrt-1 (OX1R) y Hcrt-2 (OX2R), acoplados a proteínas G2,5. Ambos receptores presentan una alta homología. El receptor Hcrt-1 presenta una afinidad entre 10 y 100 veces mayor por la hipocretina-1, mientras que el receptor Hcrt-2 muestra igual afinidad por las dos formas del péptido4. Una de las características más llamativas de este sistema es la diferente distribución neuroanatómica de ambos receptores6,7. Así, por ejemplo, el locus ceruleus (LC) noradrenérgico contiene receptores Hcrt-1 (pero no Hcrt-2), mientras que el núcleo tuberomamilar histaminérgico contiene receptores Hcrt-2 (pero no Hcrt-1). Tanto el núcleo magno del rafe como el área tegmental ventral y la sustancia negra contienen ambos subtipos de receptores.

En mamíferos, el receptor Hcrt-1 consta de 33 residuos de aminoácidos, mientras que el receptor Hcrt-2 consta de 28 aminoácidos. La estructura del primero de los receptores se encuentra completamente conservada en humanos, rata, ratón y vaca, mientras que el receptor Hcrt-2 en los roedores tiene dos sustituciones de aminoácidos en comparación con el receptor humano2.

Los efectos celulares de los péptidos hipocretina/orexina parecen ser excitatorios. Este hecho se ha establecido claramente en el LC, una región con receptores Hcrt-18. También se han descrito efectos excitatorios en el núcleo del rafe, la sustancia negra y el núcleo tuberomamilar9. Además de dichos efectos excitatorios, ambas sustancias presentan efectos neuromoduladores a concentraciones nanomolares sobre la neurotransmisión gabaérgica y glutamatérmica en neuronas del hipotálamo medial y lateral10. In vitro, ambos receptores se encuentran acoplados a proteínas de la familia Gq y movilizan el calcio intracelular. Recientes experimentos sugieren, además, que el receptor Hcrt-2 puede acoplarse bien a la proteína Gq o, en ocasiones, a la proteína Go/Gi4.

Greco y Shiromani11 han comenzado a mapear la distribución del receptor de hipocretina en el puente dorsolateral, una región claramente asociada con la generación del sueño REM12-14. Los primeros resultados obtenidos indican que uno o ambos receptores se expresan en el rafe dorsal, el núcleo tegmental laterodorsal, el LC, el locus subceruleus, el pontis oralis, el núcleo de Barrington, el complejo trigeminal, el núcleo tegmental dorsal de Gudden, el núcleo coclear ventral, el núcleo trapezoide, el núcleo del rafe pontino y el núcleo reticular pontino.

IMPLICACIÓN DEL SISTEMA DE LA HIPOCRETINA/OREXINA EN EL CICLO SUEÑO/VIGILIA

Las neuronas que contienen hipocretina se localizan exclusivamente en el hipotálamo lateral, pero sus axones se proyectan a numerosas regiones del sistema nervioso central, incluyendo los principales núcleos implicados en la regulación del sueño. La estructura que recibe la mayor inervación de estos axones es el LC, núcleo clave en la modulación de los estados de atención. La administración de hipocretina-1 en esta estructura aumenta la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas, incrementando el arousal y la actividad locomotora15. De modo consistente se ha observado, además, un aumento de la activación y una disminución del sueño REM, en concordancia con la elevada tasa de disparo de las neuronas del LC16-18. Asimismo, la administración de hipocretina en otras estructuras inervadas por este sistema y relacionadas con el ciclo sueño-vigilia, como el área preóptica lateral y los núcleos laterodorsal y pedúnculo pontino del tegmento, produce este mismo patrón de aumento de la vigilia y disminución del sueño REM19-21. Parece ser que los efectos de la hipocretina-1 sobre el ciclo sueño-vigilia son más potentes que los de la

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