Nuevas Estrategias En El Tratamiento De La Leucemia Mieloide Crónica

En los últimos años se han propuesto nuevos modelos terapéuticos para ser utilizados en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistentes o intolerantes al Imatinib. La mayor parte de estos modelos están basados en intervenciones sobre sitios específicos del sistema de transmisión de señales que la célula utiliza para hacer llegar información al núcleo. Una de las estrategias incorporadas es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa y ya se han identificado productos terapéuticos factibles de ser utilizados por vía oral, debido al pequeño tamaño de sus moléculas. Actualmente hay 4 inhibidores en fases más avanzadas, fundamentalmente el R115777 (zarnestra, tipifarnib). La búsqueda de otros modelos de tratamiento dio lugar a la aparición de nuevas moléculas que pudieran ser utilizadas para tratar los casos de resistencia o intolerancia al Imatinib, entre estas el Desatinib y el Dilotinib. Otra molécula en fase de experimentación en casos de resistencia al Imatinib es la conocida actualmente como .PKC 412 (N benzil-estauroporina), CGP41251 que es un potente inhibidor selectivo de las isoformas de la proteincinasa C. El desarrollo de la terapéutica molecular ha avanzado rápidamente y su aplicación en la LMC ha logrado resultados muy positivos que se deben incrementar con la incorporación de los nuevos medicamentos en estudio y de aquellos que seguramente deben aparecer en un futuro.

Palabras clave: LMC, Imatinib, farnesiltransferasa, Desatinib, Dilotinib.

La evolución y pronóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC) se ha modificado ostensiblemente con la introducción del Imatinib, lo que ha dado inicio a la era de la terapia molecular en esta enfermedad.1-7 Después de 3 años de tratamiento con este fármaco, la recaída hematológica ocurre en el 7 % de los pacientes de nuevo diagnóstico y en el 20 % de los pacientes en fase crónica que habían recibido tratamiento convencional previo.8-10 La resistencia a la droga se produce con relativa frecuencia y los mecanismos que la originan obedecen a múltiples causas; con mayor frecuencia mutaciones en el gen BCR- ABL que interfieren en la capacidad del fármaco para inhibir el mecanismo molecular básico de la enfermedad.11-16 Los estudios realizados para determinar los mecanismos de resistencia han podido demostrar que el BCR-ABL continúa siendo el mejor blanco terapéutico, y este conocimiento estimula la búsqueda de nuevas drogas que puedan ser incluidas en su manejo.17-22

En los últimos años, un grupo de investigadores ha estudiado nuevos modelos terapéuticos para ser utilizados en pacientes con LMC resistentes o intolerantes al Imatinib. La mayor parte de estos modelos están basados en intervenciones sobre sitios específicos del sistema de transmisión de señales que la célula utiliza para hacer llegar información al núcleo. En este sistema de señales, resultan acciones clave los procesos de fosforilación y desfosforilación ejecutados por proteincinasas y fosfatasas respectivamente, que intervienen en la activación y desactivación de receptores y proteínas, tales como la Abl y las Ras, que constituyen elementos de suma importancia en la cascada de eventos que transmiten la información hasta el núcleo celular. Las proteincinasas forman un grupo de enzimas capaces de fosforilar proteínas en residuos tirosinas (tirosincinasas), como es el caso de las que integran la familia relacionada con la Src, o bien en residuos serina/ treonina (serina/ treoninacinasas), como sucede en la familia constituida por la proteincinasa c (PKC) con sus diferentes isoenzimas o isoformas.23

Este conjunto de acciones conforman normalmente una compleja red vial que de una manera coordinada y regulada, tiene como función la transmisión y retransmisión de señales que de forma organizada, llegan al núcleo e inducen procesos vitales como la proliferación y diferenciación celular. El bloqueo de estos puntos interrumpe la señal y la respuesta de la célula disminuye o no se produce.

Una de las estrategias incorporadas es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa. Ella tiene como objetivo la interrupción de las señales BCR-ABL por la vía de activación de los mecanismos Ras/MAPK. La farnesiltransferasa es una enzima necesaria para que muchas proteínas celulares cumplan sus cometidos. En el proceso de su investigación, se descubrió que 'ras', una proteína que está implicada en la transformación maligna de muchos cánceres humanos, solo es capaz de actuar bajo el influjo de la farnesiltransferasa. Un paso esencial para que la proteína Ras sea funcional, es la producción de una reacción previa de prenilación que consiste en la adición de una “cola” o fragmento formado por farnesil o geranil-geranil, lo que permite que la proteína se pueda anclar en la membrana celular, paso que es fundamental para que pueda ejecutar su función. Este proceso es catalizado por las enzimas farnesiltransferasa y geranio-geranil transferasa, respectivamente. Este comportamiento molecular ofrece un blanco terapéutico bien definido para “desconectar” a la Ras e interrumpir la información que esta transmite.24

La enzima farnesiltransferasa fue descrita por primera vez en 1991, y a partir de ese momento, se han tratado de sintetizar inhibidores de esta que puedan utilizarse en el tratamiento contra el cáncer. En el año 1993 fueron identificados los primeros inhibidores , tanto sintéticos como extraídos de hongos u hojas de plantas, y ya se conocen varias decenas de ellos. En 1998 se iniciaron los ensayos clínicos en humanos y ya se han identificado productos terapéuticos factibles de ser utilizados por vía oral, debido al pequeño tamaño de sus moléculas. Actualmente hay 4 inhibidores en fases más avanzadas, fundamentalmente el R115777 (zarnestra, tipifarnib).5

La búsqueda incesante de otros modelos de tratamiento dio lugar a la aparición de nuevas moléculas que pudieran ser utilizadas para tratar los casos de resistencia o intolerancia al Imatinib. Estas representan un grupo de inhibidores de tirosincinasa, algunos de los cuales inhibían a su vez las Scr cinasas . En la reunión de la Sociedad Americana de Hematología efectuada a finales del 2005, se presentaron los resultados con una droga denominada inicialmente BMS-354825, y posteriormente Dasatinib.25,26 Recientemente esta droga fue aprobada por la FDA para su uso en pacientes con LMC o leucemia aguda linfoblástica(LAL) Ph positiva (Ph+) resistentes o intolerantes al Imatinib, lo que aportó un nuevo medicamento con acción molecular.26-30 Se trata de un potente inhibidor multicinasa, cuyos blancos son el ABL, SCR, KIT, PDGFR, entre otros. La Scr es una proteína transmisora de señales que se especializa en mensajes para el control

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