Sindrome de Rett.

SINDROME DE RETT

Antecedentes históricos

El Síndrome de Rett fue descrito en 1966 por el Pediatra Austríaco Andreas Rett, como una atrofia cerebral con hiperamoniemia propio del sexo femenino. Más tarde, en 1982, se presentó su descripción clínica detallada en la reunión de la Federación Europea de Neuropediatría celebrada en Norwirherhout (Holanda) y, en 1983, Hagberg, Aicardi, Días y Ramos publicaron 35 casos de procedencia sueca, francesa y portuguesa, constituyéndose a partir de entonces como un proceso mejor conocido entre la comunidad científica.3

Concepto

El síndrome de Rett (SR) es un trastorno neurológico de base genética, que provoca una detención en el desarrollo poco antes o después del nacimiento.8 Cuenta con una serie de anomalías  neuropsiquiatricas incluyendo disfunciones motoras y de leve a grave deterioro cognitivo.1

El Síndrome de Rett es causado por mutaciones en la proteína ligada al cromosoma X, la proteína MeCP2, que afecta fundamentalmente a niñas de todas las razas y que es una de las causas conocidas más frecuentes de retraso mental grave en el sexo femenino y de manera excepcional en el masculino.3

Prevalencia.

El síndrome de Rett ha sido reportado en más de 40 países y virtualmente en todo el mundo. En México se describe el primer grupo de casos en 1989, mas sin embargo, en la actualidad no se cuenta con una cifra bien definida.

La incidencia estimada en la población general es de 1 caso por cada 10,000 mujeres; cuando se restringe al tipo clásico, su incidencia es de 1 por cada 15, 000 nacimientos de niñas vivas. Estudios epidemiológicos suecos han sugerido una prevalencia de 1 por 10 000, pero investigaciones más recientes en Noruega e Italia muestran tasas de 2 por 10 000.5 

Genética

En octubre de 1999, la Dra. R. Amir y Cols., identificaron el gen responsable de la enfermedad. 9 El gen MECP2, quien evita la síntesis adecuada de la proteína MeCP2, proteína que es represora de otros genes.4 El papel de la MeCP2 es  fundamental para el adecuado desarrollo del cerebro en etapas tempranas, con lo que juega un papel clave en la  organización de los diferentes circuitos cerebrales. Esta patología es, por consiguiente, resultado de la expresión descontrolada de un gran número de genes que no están siendo silenciados por la falta de la MeCP2. La mutación del gen MECP2, con la consecuente  alteración en la síntesis de la proteína MeCP2, tiene como resultado inicial una regresión en el crecimiento del cuerpo de las neuronas, una reducción en el tamaño de las dendritas y una reducción de la capacidad de estas neuronas de establecer contactos sinápticos, que eventualmente llevan a la muerte de las neuronas. Como consecuencia, el tamaño de las regiones cerebrales en donde se observan estos cambios se ve reducido. Así, se observan reducciones significativas en el hipocampo, la corteza cerebral y el cerebelo. Estas tres estructuras ocupan lugares centrales en el establecimiento de funciones cognitivas y motoras, por lo que sus alteraciones son las que llevan a todas las características observadas en sujetos Rett.4

Las mutaciones ocurren en el esperma del padre, en el cromosoma X, por lo que los hijos varones en su mayoría, son sanos (el padre trasmite el cromosoma Y a los hijos varones).En algún caso se ha visto que la madre sana era en realidad portadora, y no se conoce con seguridad por qué no manifestaba ningún síntoma.

El riesgo de tener otra hija con síndrome de Rett es muy bajo (1%), aunque es importante realizar un examen genético de los padres para valorar el riesgo de recurrencia 9

Las mutaciones en el gen MECP2 se pueden encontrar en 95-97% de los individuos con el Síndrome de Rett típico. Es importante destacar que, incluso utilizando las mejores metodologías, el 3-5% de las personas que  estrictamente cumplen con los criterios clínicos para el Síndrome de Rett, no tienen una mutación identificada en el gen MECP2,  lo que indica que no se requiere una mutación en este gen para hacer el diagnóstico del SR típico. La situación es más dramática en los casos atípicos, tan sólo el 50-70%  de los casos identificado con SR presentan mutaciones en el gen MECP2. Además del SR, las mutaciones en el gen MECP2 también se han identificado en individuos que no lo hacen tener las características clínicas de la SR. Estos fenotipos clínicos  hacen hincapié en que las mutaciones en el gen MECP2 no son sinónimo de SR y que una mutación en  MECP2 no es suficiente para hacer el diagnóstico de SR.

Debido a que las mutaciones MECP2 no son ni necesarias ni suficientes para hacer el diagnóstico de la SR, dicho sindrome se sigue diagnosticando de forma clínica.7 

Cuadro Clínico.

Los pacientes con SR parecen alcanzar los hitos de desarrollo aparentemente normal hasta los 6-18 meses después del nacimiento cuando los signos y síntomas de la enfermedad comienzan a aparecer. Esto normalmente incluye un severo retraso mental, movimientos estereotipados de las manos, déficits de coordinación motora, convulsiones epilépticas, discapacidad de lenguaje y de aprendizaje y de leves a graves deterioros cognitivos. Otras características clínicas incluyen ataxia, espasticidad, alteraciones respiratorias y disfunción autonómica.1

Las manifestaciones clínicas del SR se pueden agrupar en las siguientes categorías de fenomenología clínica que indican áreas específicas de disfunción del SNC y periférico:

1. Síndrome demencial (disfunción frontotemporo-parietal y límbica)
2. Síndrome extrapiramidal (disfunción de ganglios basales)
3. Trastornos de la función respiratoria (disfunción del sistema reticular del tallo cerebral)
4. Trastornos del sueño (disfunción del sistema reticular y límbico)
5. Epilepsia (Disfunción bioeléctrica paroxística cortico-subcortical)
6. Síndrome de neurona motora inferior (disfunción neurpática y/o de neuropatía periférica.
7. Alteraciones esqueléticas tónico-posturales
8. Disfunción de la sensibilidad al dolor (déficit nociceptivo)
9. Disfunción pseudobulbar
10. disfunción autonómica
11. otros (Microcefalia y bruxismo).

Este agrupamiento facilita el diagnóstico y estilo integral del SR.2

Clasificación (etapas)

El síndrome de Rett se clasifica en 4 etapas clínicas, diseñadas para ayudar a los médicos a discriminar entre el perfil inespecífico del desarrollo temprano en la vida y el perfil más específico para el trastorno en su vida posterior.

• Periodo de estancamiento de aparición temprana (etapa 1)

Ocurre entre los 6 y 1.5 años de edad. Un cambio más o menos repentino en el comportamiento interactivo de la niña. La niña parece demandar poca atención. Otros pueden estar irritables e inquietos. El desarrollo postural sigue progresando, pero a un ritmo retardado. Las nuevas palabras aparecen, pero siguen siendo escasas.

• Periodo de desarrollo de regresión rápida (etapa 2)

La transición a esta etapa se produce entre 1 y 4 años de edad, y se caracteriza por la regresión rápida y especifica de las habilidades adquiridas. Esto sucede en un tiempo muy corto e incluso con síntomas pseudo-toxicos (llanto agudo, fiebre y apatía) que conduce a la hospitalización de emergencia. Tal episodio agudo puede durar días o incluso semanas. Los episodios de convulsiones aparecen. Después de la recuperación, la personalidad de la niña cambia por completo. Aunque se mantiene el contacto visual, muestran un menor interés en las personas y objetos. Palabras y habilidades de motricidad fina previamente adquiridos se pierden durante este periodo. La deficiencia mental ahora se vuelve evidente. El carácter exploratorio se pierde. Las posturas características de manos y dedos, así como la sialorrea, hiperventilación y espasmos musculares en las comisuras de la boca aparecen en esta etapa.

• Periodo Pseudo-estacionario (etapa 3)

Si la marcha fue adquirida con anterioridad, la niña aún puede estar en condiciones de hacerlo. Otras incluso pueden aprender esta habilidad. Pero la pérdida de motricidad fina es obvia. Los estereotipos característicos de la mano ahora se hacen prominentes. Comienza con movimientos repetitivos como si se estuviera aplaudiendo. Los dedos se retuercen de manera inusual. La niña ahora está más alerta y alegre. Risas inexplicables por la noche, siestas frecuentes durante el día, ataques de llanto, agitación repentina, postura distónica asimétrica así como cambios atróficos en los pies se hacen presentes. Esta etapa puede durar décadas.

• Deterioro tardío motor. Etapa 4

4-A Esta etapa comienza cuando el individuo con síndrome de Rett deja de andar y se convierte en dependiente de la silla de ruedas. 4-B Es la etapa en la que la niña nunca aprendió a andar y siempre fue dependiente de la silla de ruedas. El deterioro neurológico es grave y se asocia con pérdida de masa muscular pronunciada y distorsión de las extremidades distales. Los estereotipos manuales se vuelven más intensos. La falta de actividad motora conduce a un estado de rigidez. Mas sin embargo, el contacto visual y el comportamiento de los ojos siguen presentes. 10

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