UN CAMINO PERSONAL A LA INVESTIGACIÓN ANTIBIÓTICA

centrada en la molécula

Christopher T Walsh y Timothy A Wencewicz

Existe una necesidad continua de ciclos iterativos de descubrimiento y desarrollo de antibióticos para tratar la selección de patógenos resistentes que surgen cuando la aplicación terapéutica de un antibiótico se hace generalizada. Una corta edad de oro del descubrimiento de antibióticos de la naturaleza seguido por un posterior medio siglo dorado de la optimización de la química medicinal de los andamios moleculares existentes enfatiza la necesidad de nuevos marcos moleculares de antibióticos. Traemos una perspectiva centrada en las moléculas a las preguntas de dónde vienen los nuevos andamios, cuándo los enfoques quimogenéticos producirán nuevos antibióticos útiles y qué objetivos bacterianos existentes merecen un reexamen contemporáneo.

The Journal of Antibiotics (2014) 67, 7 - 22; Doi: 10.1038 / ja.2013.49; Publicado en línea 12 Junio ​​2013

Palabras llave: antibióticos; mecanismo de acción; productos naturales; resistencia

UN CAMINO PERSONAL A LA INVESTIGACIÓN ANTIBIÓTICA

ANTIBIÓTICA

Para uno de nosotros (CTW), un interés de larga duración en los antibióticos1 fue impulsado por las discusiones sobre el mecanismo de acción de la D-fluoroalanina2,3 durante una visita al seminario, como profesor asistente de segundo año en Merck en 1974. Esta visita llevó Al examen del mecanismo de acción de las mono-, di- y trifluoroalaninas como inactivadores basados ​​en mecanismos para la alanina racemasa bacteriana dependiente de fosfato de piridoxal, el primer paso en el montaje del pentapeptido de muramilo de la capa de peptidoglicano bacteriano.4-7 A su vez Eso llevó

Al análisis de otras enzimas biosintéticas de péptidos de muramilo, incluyendo MurA8 - 11 (el diana de fosfomicina) y MurB, 12 - 18 que conjuntamente

Construyen el resto de éter de lactilo del ácido muramico UDP. Hemos progresado a la enzima MurF, 19 la D-Ala-D-Ala ligasa que añade este DD-dipéptido a UDP-muramyl tripéptido, para producir UDP-muramyl pentatopeptide como el último paso en la fase citoplasmática del peptidoglycan assembly.20, 21

Una segunda fase de interés se inició cuando CTW era el CEO del Instituto de Cáncer Dana Farber a principios de los 90 en un momento en que la vancomicina se utilizaba como el antibiótico de último recurso para el tratamiento de las infecciones bacterianas Gram positivas con riesgo de muerte de los pacientes bajo Ciclos de quimioterapia. El mecanismo molecular de resistencia de los enterococos patógenos resistentes a la vancomicina (VRE) resultó ser el reemplazo de los extremos D-Ala-D-Ala de los intermedios del muramil pentapéptido con D-Ala-D-Lactato, que tenıa una afinidad 1000 veces menor

A la vancomicina.22 Se estableció que la enzima VanA en VRE no era la D-Ala-D-Ala ligasa clásica sino una ligasa D-Ala-D-Lac22-26 y determinaba así la base molecular de la resistencia a fármacos en VRE.27- 29

El surgimiento de VRE a través de los años noventa centró nuestra atención en la forma en que los andamios antibióticos de productos naturales como los de vancomicina y la teicoplanina relacionada se ensamblaron, 29,30 en parte para descifrar la

La lógica química y la maquinaria molecular y, en parte, con la esperanza de que uno pueda aprender a reprogramar líneas de ensamblaje de antibióticos naturales para diseñar variantes moleculares mejoradas.

Hemos descifrado posteriormente muchas de las reglas para las líneas de ensamblaje de sintetasa del nonribo-somal (NRP), incluyendo el cebado post-traslacional de los dominios de la proteína portadora por fosfopanteteinilación, y

...