Diseños Factoriales

Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación

Eduardo Lazcano-Ponce, MC, Dr en CI; Eduardo Salazar-Martínez, M en C, Dr en CI, II; Pedro Gutiérrez-Castrellón, MC, Dr en CIII; Angélica Angeles-Llerenas, MC, M en CI; Adolfo Hernández-Garduño, MC, M en CIV; José Luis Viramontes, MC, M en C.V

ICentro de Investigación en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, Morelos, México

IIInstituto Mexicano del Seguro Social, Delegación Morelos. Cuernavaca, Morelos, México

IIIDepartamento de Metodología de la Investigación. Instituto Nacional de Pediatría. México, DF, México

IVServicio de Pediatría, Hospital General de México, Secretaría de Salud. México, DF, México

VInvestigador independiente. México, DF, México. México, DF, México

"Me levanté muy temprano para visitarlos, con la esperanza de encontrar a aquellos a quienes había administrado un medicamento digestivo. Sintiendo un poco de dolor, sus heridas no habían crecido o inflamado y habían podido dormir durante la noche. Los otros a quien yo había aplicado un aceite hirviendo tuvieron fiebre con mucho dolor y protuberancias alrededor de sus heridas. Entonces yo determiné nunca otra vez quemar así tan cruelmente a los pobres heridos por arquebus".1

Ambroise Paré (1510-1590).

Los estudios epidemiológicos son clasificados, se gún se asigna la exposición, en experimentales y observacionales. La característica principal de los estudios experimentales es que el investigador asigna en forma aleatoria a la exposición. En relación con la característica de temporalidad, estos estudios son de carácter prospectivo, y por el número de observaciones sucesivas realizadas durante el periodo de estudio, son catalogados como longitudinales. Asimismo, a diferencia de los diseños de investigación observacional, donde los criterios de selección de la población se basan en la presencia del desenlace (casos y controles) o exposición (cohorte), los estudios experimentales no tienen estos dos criterios de selección y, generalmente, incluyen poblaciones homogéneas que puedan ser comparables en cuanto a su condición de enfermedad y características biológicas y sociodemográficas. En estos estudios las unidades de análisis pueden ser individuales o grupales ("clusters" o intervenciones comunitarias).

El diseño experimental clásico tiene diferentes características que lo definen.2 La primera es el control de las condiciones bajo estudio, esto es, la selección de los sujetos, la manera como el tratamiento es administrado, la forma en la que las observaciones son obtenidas, los instrumentos usados para realizar las mediciones; los criterios de interpretación deben ser implementados lo más uniforme y homogéneamente posible. La segunda es que debe haber una maniobra de intervención bajo estudio y al menos un grupo control. Tercera, los participantes en el estudio deben ser asignados en forma aleatoria a los grupos de intervención; esto es, ningún investigador, clínicos participantes, o sujetos de estudio, deben participar por sí mismos en la decisión del tratamiento que ellos recibirán. La cuarta es que la población de sujetos de estudio debe estratificarse en subgrupos, por diversos factores, como edad, sexo, grupo étnico y severidad de la condición clínica estudiada; esto con el fin de restringir las comparaciones a los sujetos que forman parte del mismo subgrupo. Finalmente, entre otras posibles, la quinta es que en un diseño experimental se requiere que el evento de interés (outcome) sea perfectamente definido y cuantificado antes y después de haber recibido la intervención.3 Es necesario considerar que el término ensayo es equiparable en este tipo de estudios a experimento.

Definición de ensayo clínico controlado aleatorizado

Un ensayo clínico es un experimento controlado en voluntarios humanos que se utiliza para evaluar la seguridad y eficacia de tratamientos o intervenciones contra enfermedades y problemas de salud de cualquier tipo; así como para determinar efectos farmacológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos de nuevos productos terapéuticos, incluyendo el estudio de sus reacciones adversas. Esto es, un ensayo clínico es un experimento con pacientes como sujetos de estudio, en el cual cuando se prueba un nuevo medicamento se comparan al menos dos regímenes de tratamiento uno de los cuales es denominado como control. Existen dos tipos de controles, los pasivos (negativos) y los activos (positivos). Un control negativo utiliza placebo en un ensayo de agentes terapéuticos, lo que significa la inclusión de un producto inocuo, cuya preparación por sí misma es similar en presentación, tamaño, color, textura y sabor a la de la preparación activa. En algunos casos en los que se desee demostrar que la preparación es equivalente o superior al producto estándar existente, y para proteger a pacientes que necesitan medicación por prescripción médica, deberá ser empleado un control activo.4

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) son considerados el paradigma de la investigación epidemiológica, porque son los diseños que más se acercan a un experimento por el control de las condiciones bajo estudio y porque pueden establecer relaciones causa-efecto si las siguientes estrategias se establecen eficientemente: a) asignación de la maniobra de intervención mediante mecanismos de aleatorización en sujetos con características homogéneas que permiten garantizar la comparabilidad de poblaciones; b) la utilización de un grupo control permite la comparación no sesgada de efectos de dos posibles tratamientos, el nuevo, habitual o placebo; c) el cegamiento de los grupos de tratamiento permite minimizar los posibles sesgos de información y posibilita la comparabilidad de información, y d) finalmente, la incorporación de las estrategias descritas previamente permiten la comparabilidad en el análisis (figura 1).

Clasificación de ensayos clínicos

Los ensayos clínicos se plantean en forma muy diversa, por esta razón es necesario establecer criterios de clasificación. Cuando se estudian por la estructura de tratamiento pueden ser agrupados en diseños paralelos, de tratamiento sucesivo y ensayos alternativos. En relación con el enfoque de enfermedad, adicional a los ensayos de tratamientos terapéuticos, se pueden poner en práctica ensayos de prevención primaria y secundaria. En cuanto al enfoque de tratamiento, los ECCA estudian efectos de nuevos medicamentos, nuevas alternativas quirúrgicas, suplementación nutricia, entre otros tipos de intervención. Asimismo, por el tipo de aleatorización, los ECCA pueden ser aleatorizados y no aleatorizados. Existen al menos tres tipos de asignación de la intervención: fija, dinámica y adaptativa. Por el tamaño de muestra, los ECCA pueden clasificarse en fijos y secuenciales; finalmente, por el número de sedes, pueden ser de sitio único y multicéntricos (cuadro I). A continuación describiremos los ECCA por estructura de tratamiento.

Ensayo clínico controlado aleatorizado, por estructura de tratamiento

Con diseño paralelo

En los ECCA de tipo paralelo, los sujetos de estudio siguen el tratamiento al que han sido asignados al azar durante el tiempo que dure el ensayo.

Con diseño de tratamiento sucesivo

En los ECCA de tratamiento sucesivo cada sujeto es asignado al azar a un grupo que sigue una secuencia de tratamiento previamente determinada, de manera que cada persona recibe más de un tratamiento. La forma más frecuente es el diseño de tratamiento sucesivo en dos periodos, con un primer tratamiento seguido de un segundo. Entre el primero y el segundo se deja un periodo sin tratamiento, de forma que se disipen los efectos residuales del primero. A este respecto, existen básicamente dos tipos de ECCA de diseño de tratamiento sucesivo: el diseño de tratamiento de remplazo y el diseño cruzado.

El diseño de tratamiento de remplazo se usa para recolectar datos sobre efectos que tiene el cambiar de un tratamiento A sobre uno de dos tratamientos alternativos, por ejemplo, tratamiento B o tratamiento C. Los sujetos de estudio se dividen en dos grupos iguales. Ambos grupos reciben el tratamiento A durante un primer periodo. Las observaciones hechas entre los pacientes tratados con A y B se comparan con los resultados observados entre los pacientes tratados con A y C (figura 2).

En ECCA con diseño cruzado, el grupo 1 recibe el tratamiento A durante un primer periodo y el tratamiento B en el segundo. El grupo 2 recibe los tratamientos en orden inverso al grupo 1. Los diseños cruzados permiten ajustar las variaciones de persona a persona haciendo que cada sujeto sirva como su propio control. En este diseño se exige con frecuencia un menor número de sujetos en relación con otros diseños, y su esencia es que cada sujeto sirve como su propio control (figura 3). Un ejemplo de esta estrategia es el estudio realizado en México para evaluar el impacto nutricio de una intervención comunitaria sobre el crecimiento en niños de bajo ingreso económico menores de 12 meses de edad en seis estados del centro del país.5 Mediante un proceso de aleatorización 205 comunidades

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