DEPENDENCIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y SU TRATAMIENTO CON DOSIS BAJA FLUMAZENIL

DEPENDENCIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y SU TRATAMIENTO CON DOSIS BAJA FLUMAZENIL

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Abstracto

Benzodiazepinas a nivel mundial siguen siendo uno de los grupos de medicamentos más prescritos, especialmente en el ámbito de la atención primaria. Con tales niveles de prescripción no es de extrañar que la dependencia de benzodiazepina es común, cortando a través de todos los niveles socioeconómicos. A pesar del reconocimiento del potencial para el desarrollo de la dependencia iatrogénica y la falta de un tratamiento eficaz, benzodiazepinas siguen siendo ampliamente prescritos en la práctica general. La gestión de la dependencia convencional, estrechamiento de las benzodiazepinas, es comúnmente un proceso prolongado durante varias semanas o meses. A menudo se asocia con síntomas de abstinencia significativos y deseo que conduce a paciente abandonar y volver a utilizar. En consecuencia, existe una necesidad en todo el mundo para encontrar intervenciones farmacoterapéuticas eficaces para la dependencia de benzodiazepina. Un fármaco de interés creciente es el GABA Un antagonista del receptor de benzodiazepina / agonista parcial, flumazenil. Múltiples bolo infusiones intravenosas de baja dosis de flumazenil utilizados ya sea con o sin estrechamiento de las benzodiazepinas puede reducir las secuelas retiro, y / o los síntomas a largo plazo en los meses siguientes a la retirada. Los datos preliminares sugieren que la infusión intravenosa o subcutánea flumazenil continua durante 4 días reduce significativamente aguda secuelas reducción de las benzodiacepinas. La infusión subcutánea se demostró que era compatible con los tejidos por lo que el desarrollo de una formulación de depósito flumazenil de acción más prolongada (es decir, varias semanas) ha sido explorado. Esto podría ser capaz de gestionar tanto la retirada secuelas a largo plazo de las benzodiazepinas aguda y más larga. Preliminar vitro en baño de agua y en vivo de datos de biocompatibilidad en ovejas muestran que un implante de este tipo es factible y así es probable que se utilicen en los ensayos clínicos en un futuro próximo.

Palabras clave: benzodiazepinas, la dependencia, flumazenil, GABA, intravenosa, la retirada

Introducción

En 1959, la introducción clínica de la primera benzodiazepina, clordiazepóxido (Librium), promovido como un tranquilizante segura anunció una nueva era en el "control de los problemas personales y emocionales 'y fue un hito de la psicofarmacología moderna. En el espacio de unos pocos años y acompañada de campañas promocionales sofisticados se han desarrollado y puesto en libertad, con el diazepam (Valium) el más conocido muchas otras benzodiazepinas, que se comercializan en 1963. En los años 1970 y 1980 los primeros benzodiazepinas se habían convertido en la clase más comúnmente prescrito de drogas en el mundo. Poco después de su introducción, sin embargo, los informes de la dependencia de benzodiazepina surgieron . Los informes iniciales de la dependencia fueron apoyados posteriormente por estudios en animales  y los seres humanos  . A pesar de la preocupación por los posibles efectos adversos a largo plazo del uso de benzodiazepina, y pide que la investigación sobre estos efectos derivados de ya en 1980 , las benzodiazepinas siguen siendo uno de la clase más ampliamente prescrito de drogas en el mundo. Si bien muchos países tienen ahora directrices que recomiendan el uso a corto plazo con dosis mínimas, éstas son frecuentemente ignorados con la prescripción de benzodiacepinas a largo plazo incluso se está acentuando en determinados grupos socioeconómicos, especialmente los ancianos y aquellos en los beneficios en condiciones favorables.

El modo de acción de las benzodiazepinas

Las benzodiazepinas mejoran los efectos del ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central a través de un sitio modulador sobre el GABA A complejo receptor.GABA A receptores son una familia de receptores inhibidores de cloruro de canales activados por ligando y uno de los principales receptores de transmembrana de neurotransmisores en el cerebro. Cada receptor se compone de subunidades heteroméricos que forman un pentámero de dos subunidades alfa, dos subunidades beta y una subunidad γ que a su vez se componen de un número de diferentes subtipos. Esto sustenta la unión de sustancias como las benzodiazepinas, el alcohol, los barbitúricos y los neuroesteroides, que afectan de manera diferente GABA Una función. Por ejemplo, las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de apertura de ión cloruro GABA-cerrada en presencia de GABA, mientras que altas dosis de barbitúricos se puede abrir este canal en ausencia de GABA  - y por lo tanto los barbitúricos son particularmente peligrosos en dosis altas. Las benzodiazepinas alostéricamente mejoran las acciones inhibidoras de GABA mediante la unión al sitio modulador situado entre la α 1 , alfa 2 , alfa 3 o a 5 y gamma subunidades. El subtipo α subunidad de la GABA A receptor se asocia con el efecto clínico de las benzodiazepinas. La α 1subunidad (presente en más de 50% del total de GABA A receptores) media la sedantes y amnésicos acciones de las benzodiazepinas, los α 2 y α 3 subunidades (presentes en el 10-20% de todos los GABA Areceptores) mediar en la acción ansiolítica de benzodiacepinas [7] y el α 5 subunidades parece mediar la memoria / aprendizaje de la actividad de deterioro . El cuadro se complica aún más por la evidencia de que el GABA A receptores de efectos de la benzodiazepina mediadas pueden variar en función de las diferencias regionales en la expresión de los receptores en el cerebro, las variaciones en la distribución de GABA A receptores en el soma neuronal individuo y dendritas, y sináptica vs . locus extrasinápticos.

Comprensiblemente, hay un gran interés en el desarrollo de GABA A del subtipo de receptores medicamentos selectivos para capturar el efecto clínico deseado (por ejemplo, discreta hipnosis, ansiolisis, o mejora de la cognición) sin los efectos secundarios observados con los agentes actuales. El desarrollo de fármacos con diferentes afinidades de unión para las subunidades alfa ha demostrado ser difícil, sin embargo, debido a que el sitio de unión de las benzodiazepinas está altamente conservada entre las subunidades alfa. El desarrollo de fármacos con una eficacia selectiva para diferentes subunidades alfa es una alternativa prometedora ya que estos fármacos se unen con la misma afinidad a todas las subunidades alfa, pero selectivamente modulan la actividad de uno o algunos de ellos .

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