Farmacología de antiuricémicos y antihistamínicos

Farmacología de antiuricémicos y antihistamínicos

El ácido úrico, en el hombre, es el producto final del metabolismo de las purinas, que forman parte de los nucleótidos: adenosina y guanosina y ácidos nucleicos. El ácido úrico endógeno se forma en el hígado, el músculo y el intestino, y se metaboliza por una enzima llamada xantina oxidasa. La hiperuricemia es una enfermedad metabólica frecuente provocada por un exceso de ácido úrico en sangre procedente del metabolismo de las purinas que ingerimos con la dieta y nuestro organismo no elimina, los fármacos antiuricémicos ayudan a reducir los niveles de ácido úrico en sangre, por otro lado los antihistamínicos son los fármacos más empleados en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, inflamación, secreción ácida gástrica y probablemente la neurotransmisión central y periférica; están entre los medicamentos más prescritos a la población general, cuya característica común es la de inhibir los efectos de la histamina. (RODRÍGUEZ, 2017)

La hiperuricemia es una enfermedad metabólica frecuente provocada por un exceso de ácido úrico en sangre procedente del metabolismo de las purinas que ingerimos con la dieta y nuestro organismo no elimina, puede producir daño renal por la precipitación intratubular e intersticial de los cristales de urato monosódico o por otros mecanismos que conducen a arteriolopatía aferente, glomeruloesclerosis e hipertensión preglomerular. La mayor parte de los pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crónica permanecen asintomáticos, teniendo sólo un pequeño porcentaje de ellos síntomas de gota. Estudios clínicos y experimentales avalan el tratamiento de la hiperuricemia asintomática para frenar la progresión de la enfermedad renal, de la nefropatía diabética y mejorar el pronóstico global y cardiovascular de estos pacientes. la elevación de los valores de urato en plasma por encima de su  concentración  límite  de  solubilidad  en  condiciones  fisiológicas.  Este  valor  es  de  6,8  mg/dL(110).  La  hiperuricemia   mantenida es  un  factor   necesario  para  la  aparición  de  gota  y tradicionalmente  se  ha  utilizado  para  su  diagnóstico.  Sin  embargo,  la  hiperuricemia  es  una alteración metabólica frecuente –sobre todo en varones por encima de los 40 años–y sólo una minoría  de  pacientes con  hiperuricemia,  especialmente  con niveles  de  urato  moderados  (7-8,9mg/dL),  desarrollarán un episodio agudo de  gota  en 5 años. Por ello, aunque  es  una condición   necesaria,   la   hiperuricemia   mantenida   no   es   suficiente   para   establecer   el diagnóstico.  Además,  los  niveles  normales  de urato en  plasma  no  descartan  la  presencia  de gota, especialmente si la determinación se  ha  realizado durante un ataque  de  artritis, ya que en estas situaciones la uricemia puede descender hasta normalizarse u ocasionalmente incluso hasta niveles de hipouricemia.

Bajo la denominación de fármacos antiuricémicos se agrupan a aquellos que ya sea por inhibir la síntesis, favorecer la degradación o facilitar la eliminación, reducen los niveles de ácido úrico en sangre, dentro de estos fármacos podemos encontrar tres grupos principales:

• Fármacos que frenan la síntesis de ácido úrico

• Alopurinol: El alopurinol es usado en el tratamiento de la gota y los altos niveles de ácido úrico en el cuerpo causado por ciertos medicamentos para tratar el cáncer y los cálculos renales. El alopurinol pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de oxidasa de xantina. Funciona al reducir la producción de ácido úrico en el cuerpo, ya que un nivel alto de éste puede causar ataques de gota o cálculos renales. El alopurinol se usa para prevenir los ataques de gota y no para tratarlos cuando ocurren. El alopurinol viene envasado en forma de tabletas para tomar por vía oral. Se toma generalmente una vez o dos veces al día, preferentemente después de las comidas. Para ayudarle a acordarse de tomar alopurinol, tómelo a la misma hora todos los días. Siga cuidadosamente las instrucciones en la etiqueta del medicamento y pregúntele a su doctor o farmacéutico cualquier cosa que no entienda. Use el medicamento exactamente como se indica. No use más ni menos que la dosis indicada ni tampoco más seguido que lo prescrito por su doctor.

• Fármacos que favorecen la degradación de ácido úrico

• Uricosúricos: es una sustancia, generalmente un medicamento, que aumenta la excreción de ácido úrico en la orina, reduciendo la concentración de ácido úrico en plasma sanguíneo. Por lo general, los medicamentos uricosúricos actúan sobre el túbulo contorneado proximal del riñón, donde interfieren con la absorción del ácido úrico desde los riñones de vuelta a la sangre. Se sabe que algunos uricosúricos actúan in vitro bloqueando la función de una proteína codificada por el gen SLC22A12, también llamado transportador de urato 1 (URAT1). Éste es un mediador clave en el transporte del ácido úrico desde el riñón hacia la sangre. En ciertas personas con mutaciones que conllevan a pérdida funcional del URAT1, los uricosúricos losartan y benzbromarona son inefectivas, sugiriendo que son fármacos que actúan sobre el URAT1 in vivo

• Fármacos que favorecen la eliminación de ácido úrico, solo existente es España

La histamina es una amina primaria derivada del imidazol, que se encuentra ampliamente distribuida en las mucosas del tracto gastrointestinal y respiratorio, así como en la piel. La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos titulares (su nombre actual deriva de la palabra griega histos, que significa tejido). Ésta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes. En respuesta a ciertos estímulos, tales como un daño epitelial producido por toxinas, estas células liberan histamina, que inmediatamente produce la dilatación de los vasos sanguíneos y provoca edema por extravasación de líquidos y proteínas plasmáticas. Es evidente, por tanto, el papel de la histamina en la respuesta inmunitaria y en la inflamación.

La acción terapéutica de los antihistamínicos es meramente paliativa. No influyen en la reacción antígeno-anticuerpo, sino que se limitan a bloquear la respuesta fisiológica a la histamina libera, los antagonistas del receptor H1 son uno de los grupos farmacológicos más utilizados en el mundo. Se trata de un amplio grupo compuesto por sustancias que presentan algún parecido estructural con la histamina. La clasificación tradicional según la estructura química en alquilaminas, etanolaminas, etilendiaminas, fenotiazinas y piperazinas no resulta útil para la práctica clínica. Como los efectos ligados al receptor H1 son cualitativamente similares, actualmente se prefiere clasificarlos por sus propiedades farmacológicas con importancia clínica, como es la presencia o ausencia de efectos sedantes, anticolinérgicos o antiserotoninérgicos, su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica o para inhibir la degranulación mastocitaria, efectos adicionales no relacionados con el bloqueo de los receptores H1. Esto ha permitido diferenciar entre los llamados «antihistamínicos clásicos» y los «antihistamínicos no sedantes o de segunda generación», denominaciones que hacen clara referencia a sus propiedades farmacológicas, los antihistamínicos H1 de primera generación o clásicos contienen anillos aromáticos y sustituyentes aquil, que los hacen compuestos lipofílicos, por lo que pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y presentan un efecto sedante. Además, existe una cierta relación entre el efecto depresor del sistema nervioso central y el componente de bloqueo colinérgico que la mayoría de estos fármacos presenta. Las acciones antieméticas y anticinetósicas de muchos de ellos (fenotiazinas, difenhidramina, dimenhidrinato) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas. Los antihistamínicos H1 de segunda generación son más selectivos por los receptores H1 periféricos y no atraviesan la barrera hematoencefálica, porque se han añadido o suprimido radicales en la estructura molecular que hacen a estos compuestos menos lipofílicos. Esto se traduce en que tienen un perfil de efectos adversos diferente y en que producen menos sedación y menos efectos anticolinérgicos. Los antihistaminicos H1 inhiben de forma competitiva las acciones derivadas de la interacción de la histamina con uno de sus subtipos de receptores, el receptor H1, y por ello evitan efectos como la vasodilatación, los estornudos y el prurito sin afectar a los efectos mediados por receptores H2 o H3. La eficacia de los antihistamínicos en la inflamación de tipo alérgico se piensa que se debe exclusivamente a la supresión de los efectos de la histamina liberada, sin actuar per se sobre la reacción inflamatoria. Sin embargo, se ha sugerido que los antihistamínicos de segunda generación podrían ejercer también efectos relacionados con la inhibición de la actividad antiinflamatoria. Ahora se dará a conocer sobre los Antihistamínicos H1 clásicos:

• Etanolaminas. Tienden a producir intensa sedación y poseen bastante actividad anticolinérgica; presentan, en cambio, baja incidencia de problemas gastrointestinales. Como promedio, la mitad de los pacientes que reciben las dosis habituales de estos fármacos presenta somnolencia. Dentro de este grupo, la difenhidramina actualmente sólo está disponible en España en algunas asociaciones anticatarrales y como hipnótico. Su derivado, dimenhidrinato, se emplea como anticinetósico. Además de en comprimidos administrados media hora antes del viaje, también se encuentra comercializado en forma de chicles, que deben masticarse durante 510 minutos, sin tragarse. Para la prevención de la cinetosis, este fármaco debe tomarse de 1-3 horas antes de viajar. En algunos preparados, el dimenhidrinato va asociado a cafeína, con el fin de contrarrestar la somnolencia que produce. Existen estudios publicados que demuestran la eficacia del dimehidrinato en el tratamiento del vértigo y en la profilaxis de la emesis en el postoperatorio.
• Etilendiaminas. Suelen provocar algo menos de sedación, en especial la oxatomida; sin embargo, manifiestan una mayor incidencia de molestias gástricas. La oxatomida, aunque se comercializa como inhibidor de la degranulación de mastocitos, tiene efectos antiserotonínicos y anticolinérgicos.
• Alquilaminas. Menos sedantes, como la clorfeniramina y la tripolidina, son los compuestos idóneos para utilizar en horas de vigilia; sin embargo, una proporción notable de pacientes presenta somnolencia. Los efectos adversos, que incluyen la estimulación central, son más ordinarios en este grupo que en los demás. La clorfeniramina y su isómero, la dextroclorfeniramina, se emplean en multitud de compuestos anticatarrales de libre dispensación, generalmente en asociación con vasoconstrictores, expectorantes y analgésicos. En España existen comercializadas varias formas de estos últimos compuestos de administración oral (tabletas, repetabs o comprimidos de acción retardada y jarabe). La dexclorfeniramina es el único antihistamínico disponible para uso parenteral.
• Piperazinas. En este grupo de antihistamínicos H1 de primera generación, el miembro más antiguo, la clorciclizina, tiene una acción más duradera que el grupo anterior y origina una incidencia comparativamente menor de somnolencia. La hidroxicina es un compuesto de larga acción con una vida media de eliminación de 14-20 horas; se concentra en la piel rápidamente, por lo que se utiliza a menudo en el tratamiento de alergias cutáneas. Su notable actividad depresora del sistema nervioso central puede contribuir a su extraordinaria acción antipruriginosa. La flunarizina, estructuralmente distinta de la hidroxicina, se ha empleado sobre todo por su actividad anticinetósica en el tratamiento de los vómitos y mareos. Es un fármaco que actúa bloqueando los canales de calcio que se encuentran en los vasos sanguíneos. Impide la contracción de la musculatura de los vasos, produciendo vasodilatación. Está indicada en la profilaxis de la migraña, en pacientes con ataques severos y frecuentes que no responden adecuadamente a otros tratamientos, y/o en los cuales éstos causen efectos secundarios incapacitantes. También se utiliza en el tratamiento sintomático del vértigo vestibular debido a alteraciones funcionales diagnosticadas del sistema vestibular.
• Fenotiazinas. Casi todos los compuestos correspondientes a este grupo son antagonistas de receptores H1 y también poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina, que genera evidentes efectos sedantes, y sus congéneres se utilizan más bien por sus acciones antieméticas. La mequitazina es un derivado fenotiazínico de larga acción, que tiene mayor afinidad por los receptores H1 periféricos que por los centrales. Carece de acción sedante a dosis bajas pero puede tenerla a dosis más altas; sus efectos adversos son superponibles a los de las fenotiazinas clásicas.
• Piperidinas. En este grupo de antihistamínicos H1 de primera generación, la ciproheptadina tiene la peculiaridad de que posee actividad antihistamínica y antiserotonínica. Debido a esta última acción, produce un incremento del apetito. Este efecto indeseable ha provocado que se utilice a menudo en reconstituyentes y preparados para el tratamiento de hiporexias (disminución del apetito).
• Según su estructura química, podemos diferenciar dos grupos: piperazinas y piperidinas. Dentro de las piperazinas de segunda generación, cetirizina es un fármaco de esta clase. Es el metabolito ácido de hidroxina. Igual que este fármaco, se concentra en la piel rápidamente y se considera el antihistamínico más eficaz en la supresión de la respuesta cutánea a histamina. Además de su acción bloqueadora H1, inhibe la liberación de histamina durante la respuesta de hipersensibilidad. Posee mínimos efectos anticolinérgicos. Apenas penetra en el encéfalo, pero origina una incidencia un poco mayor de somnolencia que los demás antagonistas de receptores H1 de segunda generación. Tiene un comienzo de acción de una hora y un efecto máximo de 4 a 8 horas. La cetirizina no sufre metabolización hepática apreciable, por lo que carece de las interacciones medicamentosas de otros compuestos. Se le han atribuido efectos antiinflamatorios y antiasmáticos, porque puede retrasar o prevenir el asma en lactantes con dermatitis atópica que están sensibilizados al polen o a los ácaros del polvo. Pertenecientes al grupo de las piperidinas existen varios antihistamínicos de segunda generación:
• Loratadina. Tiene una estructura semejante a la de la azatidina, pero con una menor capacidad de distribución en el sistema nervioso central. Es un profármaco que se metaboliza mediante el citocromo P dando lugar a un metabolito activo descarboetoxiloratadina. Es un antialérgico casi desprovisto de efectos anticolinérgicos y sedantes.
• Desloratadina es el metabolito activo de loratadina. Es el nuevo medicamento comercializado en España para el tratamiento de los síntomas asociados a la rinitis alérgica. Loratadina y desloratadina tienen un comienzo de acción rápido (aproximadamente una hora), por esta razón resultan muy útiles en casos agudos. Su acción se prolonga en el tiempo durante 12-24 horas.
• Terfenadina es el más representativo de los antihistamínicos no sedantes, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica por su estructura fenilbutanol y, por tanto, su efecto sedante es casi nulo. Al tener una acción rápida, se utiliza en casos agudos. Tiene una vida media de 16 a 24 horas y es un profármaco que actúa a través de su metabolito fexofenadina tras un metabolismo de primer paso hepático. El uso de la terfenadina se ha asociado, aunque con baja frecuencia, a la aparición de alteraciones de la conducción cardíaca, que van desde cambios en la repolarización, evidenciables en el electrocardiograma (ECG) por prolongación del intervalo QT, hasta una arritmia ventricular denominada torsades de pointes, e incluso fibrilación ventricular. Dado que en nuestro país se encuentra autorizada la comercialización de terfenadina (incluyendo presentaciones de terfenadina 120 mg y asociaciones con pseudoefedrina), es importante hacer hincapié en sus contraindicaciones y precauciones. Los efectos adversos aparecen cuando existen alteraciones preexistentes de la conducción cardíaca, cuando existen alteraciones electrolíticas (hipokalemia) y/o cuando las concentraciones plasmáticas de este fármaco son elevadas. Las concentraciones plasmáticas elevadas pueden ser consecuencia del uso conjunto de fármacos que inhiben su metabolismo hepático (isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450) y/o del uso de dosis elevadas (por encima de las dosis máximas recomendadas). Durante el tratamiento con terfenadina no debe tomarse jugo de pomelo, ya que éste podría inhibir el metabolismo de este fármaco.
• Ebastina es una molécula prácticamente igual a la terfenadina. También es un profármaco que sufre metabolismo de primer paso hepático a través del sistema citocromo P y que actúa a través de su metabolito carboxilado carebastina con una vida media de aproximadamente 10 horas. Auque comparte muchas de las propiedades de la terfenadina es un bloqueante más débil del canal rectificador de K en el miocardio, por lo que no presenta cardiotoxicidad. Tiene un comienzo de acción un poco más lento, aproximadamente 3 horas, por lo que no está indicado en casos agudos. No tiene propiedades anticolinérgicas ni altera el rendimiento psicomotor a dosis terapéuticas, pero puede producir aumento de peso. Es útil en el tratamiento de alergias estacionales.
• Fexofenadina es un metabolito ácido de la terfenadina que actúa selectivamente sobre los receptores H1 sin afectarse los receptores anticolinérgicos ni alfa1-adrenérgicos. Ofrece una alternativa a la terfenadina. Su mayor polaridad le hace presentar dos características diferenciales importantes: tiene una menor difusión a través de la barrera hematoencefálica, no produce sedación y no interacciona con los canales de potasio, lo que conlleva menores efectos arritmogénicos (no prolonga el intervalo QT), característicos de otros antihistamínicos. Se absorbe rápidamente por vía oral y  alcanza la concentración máxima a las 1-3 horas de su administración. Apenas se metaboliza (aproximadamente el 5% de la dosis y no por el sistema citocromo P450) y se elimina prácticamente inalterada por la bilis y en menor medida en orina, con una vida media de eliminación de 11-15 horas. Se ha demostrado su eficacia en la rinitis alérgica estacional y en la urticaria. Es un fármaco bien tolerado, con reacciones adversas poco frecuentes, entre las que se citan: cefalea, somnolencia, náuseas, mareo y fatiga. Por el momento no ha aparecido la cardiotoxicidad característica de este tipo de fármacos, y no se han presentado casos de prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Debido a que no se metaboliza por el sistema citocromo P450 no presenta interacciones importantes con otros fármacos.

Tras haber realizado la investigación sobre estos medicamentos se concluye que los fármacos hiporicemiantes son necesarios para los pacientes que son afectados con el ácido úrico, posee beneficios y consecuencias en el organismo, pero son necesarios para las personas que sufren padecimientos, en tanto a los fármacos antihistamínicos

Bibliografía

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