Indol

INDOL

El indol fue preparado primera vez en 1866 por calentamiento del oxindol con polvo de zinc y, en años recientes, ha venido a ser un producto comercial. El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y biológico. Tres de los ejemplos específicos mas simples son el triptófano, aminoácido esencial, el índigo, colorante y el acido indolil-3-acetico, hormona del crecimiento vegetal.

Las posiciones del anillo indolico, generalmente se numeran de la manera indicada (1), aunque ocasionalmente se usan las letras α y β para indicar respectivamente las posiciones 2- y 3- , como en el caso del pirrol. Se han preparado derivados de ambas indoleninas y se indican los nombres comunes de algunos índoles importantes.

Propiedades físicas y estructura.

El indol es un solido cristalino, incoloro, de p.f. 52°C, que hierve con algo de descomposición a 254°C. es notablemente volátil y fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos. Puede cristalizarse en el agua, en el cual es ligeramente soluble en frio. Cuando esta puro, tiene un olor agradable y es muy persistente y se usa como base de perfumes.

La formula del indol, como normalmente se escribe (1), fue propuesta por Bayer en 1869, basándose en la síntesis siguiente.

Se han determinado los parámetros moleculares del acido ndolil-3-acetico por métodos de rayos X y pueden compararse con los del pirrol. Las densidades de electrones π sugieren que, de acuerdo con los datos experimentales, la posición 3 es mas susceptible al ataque electrofilico.

La energía de resonancia del indol, calculada por su calor de combustión, es de 190-204 kJ (47-49 kcal)/mol. El incremento en la energía de resonancia cerca 96 kJ/(aprox. 24kcal)/mol sobre la de pirrol 96-113kJ (23-27kcal)/mol es casi idéntica a la diferencia entre las energías de resonancia del naftaleno 254.5 kJ (61 kcal/mol y del benceno 150.5 kJ (36kcal )/mol y muestra el efecto similar de añadir un anillo extra. De las estructuras resonantes que pueden escribirse para el indol (comparar con pirrol), la estructura sin carga 1 es probablemente la mas importante, ya que comprende de una conjugación completa de ambos anillos; por supuesto, el anillo bencénico puede escribirse en la forma de Kekule (1ª). De las posibles estructuras ionicas, solo se consideran aquí las que tienen una carga negativa en el anillo que contiene el nitrógeno. Solo una estructura (1b), que supone un benceno orto-quinoide, puede proporcionar una carga negativa a la posición 2. En el caso en que la carga negativa esta en la posición 3, el anillo bencénico puede tener las formas de resonancia no-cargadas que son posibles para el benceno mismo; se muestran dos de ellas (1c y 1d). esto parece estar de acuerdo con los cálculos de orbitales moleculares en que uno de los efectos de fusionar los anillos de benceno y de pirrol es alterar en el pirrol la posición de mayor reactividad hacia los reactivos electrofilicos de la posición 2 a la 3. Las reacciones químicas del indol están acordes con esta conclusión. La parte no-bencenoide del sistema del indol, cuando se considera aislademente, puede considerarse como una enamina y , en base a ello, la alta reactividad hacia los electrófilos de la posición 3 se comprende fácilmente. La situación del tautomero indolenina del indol corresponde exactamente a su análogo en el pirrol. Aunque se conocen ambos tautomeros del 2-etoxindol, no existe ninguna evidencia que sugiera que el indol mismo se tautomeriza de manera detectable, y la formación de indoleninas requiere solo de la adicion de un reactivo electrofilico en las muy reactivas posiciones 2- o 3- del anillo indolico, seguida en algunos casos de la subsecuente expulsión de un proton de la posición 1 y no de la tautomerizacion previa del indol original a una indoleina.

El espectro de e.s.r. del radical anionico formado por el sodio en matriz de argón 4°K, muestra que este tiene la sorprendente estructura 2, en donde la resonancia del anillo carbociclico ha sido inturrumpida.

Propiedades químicas

Las propiedades químicas del indol son en general muy similares a las del pirrol, si se toma en consideración la notable influencia estabilizadora del anillo bencénico, y su efecto director de los egentes electrofilicos hacia la posición 3. El indol, como el pirrol, produce una coloración roja con una astilla de pino humedecida con acido clorhídrico y da positiva la reacción de Ehrlich .

1.-oxidacion directa del indol.

En muchos índoles sustituidos, el anillo que contiene el nitrógeno puede abrirse por acción de peroxiacidos, que produce mezclas de compuestos, del ozono o del peryodato de sodio y metanol, y también puede ser abierto enzimáticamente in vivo, en el caso del indol mismo (1), se produce algo de oxidación para dar el 2-formamidobenzaldehido (3), pero el producto principal es el indigo.

2.- reacciónes de adicion.

El indol,como el pirrol, es una base muy débil, pero acepta un proton en solución fuertemente acida, como una enamina, para dar el catión 4. El intercambio con deuterio en esas condiciones se lleva a cabo mas rápidamente en la posición 1, luego en la posición 3 y, en forma ocasional en la posición 2. El catión ataca a otra molecula del indol, produciendo el dimero cristalino (1) y, a veces formando un trímero, los grupos danadores de electrones del anillo de 5 miembros ayudan a la protonacion, mientras que esta es inhibida por sustituyentes electronegativas.

En presencia de ácidos, el indol mismo es fácilmente reducido por el zinc o el hidrogeno, sobre paladio o platino, al 2,3-dihidroindol o indolina (6) y e smuy posible que le catión 4 sea la especie que se reduce realmente. La reducción de derivados puede ser difícil. Una hidrogenación mas energica produce octahidroindol (7) y, finalmente, 2-etilcicloexilamina (8). El 2,3-hidroindol e sun liquido incoloro de p. eb. 230°C y, por dehidrogenacion catlitica (Pd/C) o por axidacion con dióxido de magnesio produce indol.

La 2,3-dicloro-4,5-dicianobenzoquinona es valiosa por que produce complejos con 2,3-dihidroindoles. El 1,2-dihidroindol tiene las propiedades típicas de una amina secundaria alifático-aromatica.

El indol adiciona bisulfito de sodio, presuntamente atraves de ion 4, formando 9, el cual puede acetilarse en el atomo de hidrogeno. La sustituciones electrofilicas tales como la nitración, ahora se llevan a cabo sucesivamente en las posiciones 5 y 7. Un tratamiento posterior con hidróxido de sodio elimina a los sustituyentes del anillo de 5 miembros dando lugar a una síntesis útiles para índoles sustituidos. Recientemente se han estudiado las adiciones fotoquímicas sobre el enlace 2,3 de los 1-acilindoles. Las reacciones termicas similares con acetilenos conduce a la formación de acetinas.

3.-reacciones de sustitución.

El hidrogeno de la posicion1-del indol es apreciablemente acido ( comparar con el pirrol p. 101) y puede ser desplazada por sodio metalico, hidruro de potasio a 125-130°C, o reactivos de Grignard. La sal de sodio puede prepararse por reacción con sodamida en amoniaco liquido y, por tratamiento con yoduro de metilo, produce principalmente 1-metilindol con cantidades pequeñas de 2- y 3- metilindol mientras que el derivado potasio, obtenido apartir de hidróxido de potasio en dimetilsulfoxido. Produce altos rendimientos de derivados 1- alquilicos cuando se trata con bromuros o yoduros de alquilo a temperatura ambiente. Otra manera muy conveniente de alquilar o de acetilar es formar la sal de sodio con hidruro de sodio en dimetilsulfoxido y adicionar el halogenuro apropiado. Los reactivos de Grignard indolicos, de naturaleza ionica, produce mezclas de índoles sustituidos en 1- y en 3-, dependiendo de las condiciones; esta sutuacion puede compararse con reacciones similares, pero en la posición 2, en la serie de pirrol.

En general, la sustitución electrofilica de los índoles prodecen derivados en 3-. Si esta posicionse encuentra bloqueada el sustituyente entra en la posición 2 si ninguna de las anteriores posiciones esta libre, la sustitución se efectua en el anillo bencénico. Sin embargo, la cloración de indol con hipoclorito de sodio produce el derivado 1-clorado que ha sido detectado en solución por sus espectros y que se isomeriza con facilidad al derivado 3-clorado. Los índoles halogenados en la posición 3 se obtienen usando 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona, yodo o cloruro de sulfurilo- el cual también produce 2,3-dicloroindoles. La nitrosacion de índoles sustituidos, como triptófano puede llevarse a cabo en la posición 1 en condiciones adecuadas, sin embargo el indol mismo es atacado en la posición 3.

Ehrlinch descubrió que los índoles tratados con acido clorhídrico y 4-dimetilaminobensaldehido produce colores que van del rojo al violeta; esta prueba aun lleva su nombr. El color no se produce si en indol tiene sustituyentes en tanto en la posición 2 como en la posición 3. El producto de la reacción entre 2-metilindol y el aldehído es una 3-indolenina (10) que ha sido aislada en forma de perclorato; apartir del 3-metilindol puede obtenerse una 2-indolenina similar. El color se asocia con el hecho de que, como en los colorantes de aminofenil metano, la caraga positiva no esta restringida al atomo de nitrógeno del anillo indolico como en 10, si no que puede escribirse en el otro atomo de nitrógeno (10ª). El producto puede considerarse como un hibrido de resonancia. En la serie del pirrol se forman compuestos similares y el ataque ocurre generalmente en la posición 2 del anillo.

Los intentos de nitrar al indol en condiciones acidas ordinarias, conducen a la descomposición del anillo.

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