Metabolismo de Purinas y Pirimidinas - Resumen del libro de Bioquímica de Harper

METABOLISMO DE PURINAS Y PIRIMIDINAS

GENERALIDADES:

Los tejidos humanos pueden sintetizar las purinas y pirimidinas a partir de INTERMEDIARIOS ANFIBÓLICOS por lo cual no son esenciales en la dieta, incluso ninguna purina o pirim. de la dietase incorporan hacia AN, pero los inyectados sí.

BIOSINTEIS DE NUCLEOTIDOS PURINA:

• Todas las formas de vida sintetizan purina y pirimidina (excepto protozoos parásitos)[pic 1]
• El fondo común de nucleótidos trifosfatos está regulado por mecanismos intracelulares para lograr la homeostasis, y este aumenta durante la división celular con el crecimiento de las células o regeneración.
• Se sintetizan a índices congruentes con la necesidad fisiológica[pic 2]

• Proceso que contribuyen a la biosíntesis nucleótido purina:

• síntesis a partir de intermediarios anfibólico
• Fosforribosilación de purinas
• Fosforilación de nucleósidos purina

LA INOSINA MONOFOSFATO(IMP) SE FORMA A PARTIR DE INTERMEDIARIOS ANFIBÓLICOS

• La a-D-ribosa 5- fosfato para por 11 reacciones para formar IMP (purina monofosfato (ver figura33.2)
• El 5-fosforribosil -5-pirofosfato es el primer intermediario de esta reacción y permite la formación de derivados NAD y NADPH. (ver figura33.2)
• A partir de IMP se forma GMP y AMP, a los cuales posteriormente se les añadirá un grupo fosfato que proviene del ATP para formar GDP y ADP, a estos ultimos también se añade otro grupo fosfato para formar GTP y ATP solo que para formar ATP se requiere de fosforilación oxidativa. (ver figura 33.3)

POR OTRO LADO

• El tetrahidrofolato añade los carbonos en las reacciones 4 y 10, por lo tanto, favorece la formación de purinas
• Se sabe que las enfermedades por deficiencia de urinas se asocian a un déficit de folato.
• Entonces en la quimioterapia contra el cáncer se utiliza fármacos antifolato que inhiben la formación de tetrahidrofolato, y otros fármacos análogos a purinas, que bloquean la biosíntesis de nucleotidos de purina[pic 3]

[pic 4][pic 5]

[pic 6]

REACCIONES DE RECUPERACIÓN CONVIERTEN PURINAS Y SUS NUCLEÓSIDOS EN MONONUCLEÓTIDOS[pic 7]

RXN DE RECUPERACIÓN

Purinas y Nucleosidos de Purina  🡪 Nucleotidos

Requiere menos energia que la síntesis de novo

Existen diversos mecanismos:

• El mecanismo más importante comprende fosforribosilación por PRPP (estructura II, figura 33.2) de una purina (Pu) libre para formar una purina 5′mononucleótido (PuRP).

• Un segundo mecanismo de recuperación incluye la transferencia de fosforilo desde ATP hacia una purina ribonucleosido (PuR).

EJEMPLO: Las enzimas hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, catalizan la transferencia de grupos fosforilos a la ADENINA, HIPOXANTINA, GUANINA y por ende se convierten a sus MONONUCLEOTIDOS. (fig 33.4)

La adenosina y desoxiadenosina se convierten a AMP y dAMP, respectivamente mediante la enzima adenosina cinasa, que cataliza la fosforilación de nucleotidos esa purina. De manera similar, la desoxicitidina cinasa fosforila a la desoxicitidina y a la 2-desoxiguanosina, lo que forma dCMP y dGMP.

El hígado principal sitio de biosíntesis de purinas proporciona purinas y nucleósidos purina para recuperación y utilización por tejidos incapaces de su biosíntesis como cerebro, hematíes y leucocitos PMN

Algunos organos y celulas utilizan purinas exógenas para formar nucleotidos porque carecen de determinadas enzimas:

• Cerebro, tiene cifras bajas de PRPP glutamil aminotransferasa (figura 33.2)
• Leucocitos polimorfonucleares y eritrocitos, no sintetiza 5-fosforibosilamina (figura 33.2)

REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS HEPATICA DE PURINA POR RETROACCIÓN DE AMP Y GMP[pic 8]

• La retroacción por AMP y GMP regula la PRPP glutamil aminotransferasa

• El principal determinante de la tasa de síntesis de purina nucleótido de novo es la concentración de PRPP

• La taza de síntesis de la PRPP depende a su vez de la disponibilidad de la 5—D-Ribosa-5-fosfato y de la enzima PRPP sintasa

• PRPP sintasa RETROACCIÓN de AMP, ADP, GMP, GDP

La retroacción por AMP y GMP regula su formación a partir de IMP

• La RETROACCIÓN DE AMP inhibe la adenilosuccinato sintasa[pic 9]

• La conversión de IMP hacia ADENILOUSCCINATO (AMPS) requiere GTP, mientras que la conversión de XANTOINA MONOFOSFATO (XMP) hacia MONOFOSFATO DE GUANOSINA (GMP) requiere ATP (Fig 33.3)

• AMP y GMP inhiben por RETROACCIÓN a la enzima HIPOXANTINA-GUANINA-FOSFORRIBOSILTRANSFERASA (Fig 33.4)
• GMP inhibe a la enzima PRPP glutamil aminotransferasa

REDUCCIÓN DE RIBONUCLEÓSIDO DIFOSFATO FORMA DESOXIRRIBONUCLEÓSIDO DIFOSFATOS[pic 10]

• A degradación de 2 hidroxilo purina y pirimidina requiere la enzima RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA, para formar 2-Desoxribonucleótido difosfato (importante para la síntesis y reparación de ADN)
• RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA, este complejo enzimático solo funciona cuando las células están sintetizando ADN.

BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDINA

• El catalítico para la reacción inicial es el carbamoil fosfato sintasa II citosólica
• A diferencia de la biosíntesis de purina, donde el PRPP sirve como un andamio para el montaje del anillo de purina (figura 33-2), en la biosíntesis de pirimidina el PRPP sólo participa después del montaje del anillo de pirimidina.
• Proteínas multifuncionales catalizan las reacciones tempranas de biosíntesis de pirimidina

LOS DESOXIRRIBONUCLEÓSIDOS DE URACILO Y CITOCINA SON SALVADOS

• La adenina, guanina e hipoxantina liberadas durante el recambio de ácidos nucleicos, en especial RNA mensajeros, son reconvertidas en nucleósido trifosfatos por medio de las llamadas VIAS DE SALVAMENTO
• Las “reacciones de recuperación” convierten la pirimidina ribonucleósidos uridina y citidina, y la pirimidina desoxirribonucleósidos timidina y desoxicitidina hacia sus nucleótidos respectivos, al igual que sucedía con las purinas[pic 11]
• Asi mismo los pasan de NDP a NTP, mediante la agregación de y-fosforilo hacia los NDP, catalizado por la enzima FOSFORRIBOSILTRANSFERASAS (cinasas)

[pic 12]

El metotrexato bloquea la reducción de dihidrofolato[pic 13]

• La reacción catalizada por TIMIDINA SINTASA (RXN 12, fig 33,9), es la única de la formación de nucleotido de pirimidina que requiere un derivado de TETRAHIDROFOLATO, durante la reacción el TETRAHIDROFOLATO se oxida hacia DIHIDROFOLATO, y posteriormente para que la formación de pirimidina, se requiere que este último se vuelva a reducir hacia tetrahidrofolato mediante la enzima, DIHIDROFOLATO REDUCTASA.
• Dado que se necesita metileno tetrahidrofolato para la síntesis del timidilato (TMP) los trastornos del metabolismo del folato y vitamina B12 producen deficiencias de TMP
• Esta enzima es inhibida por el metotrexato

REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDO PIRIMIDINA[pic 14]

El CAD representa el foco primario para la regulación de la biosíntesis de pirimidina.

La actividad de carbamoil fosfato sintasa II (CPS) del CAD es activada por PRPP, y es inhibida por retroacción por UTP

PRPP sintasa, forma un precursor esencial para ambos procesos, es inhibida por retroacción por los nucleótidos purina y pirimidina, asi como también durante la conversión de pirimidina y nucleótidos de purina NDP a NTP ( fig 33.10)

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