Sindromes Geneticos

Síndromes Genéticos

Síndrome X frágil

El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a severo, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome de Down.

Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.

La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.

La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1. El producto de este gen, la proteína fmr1, puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.

¿Cómo se hereda?

Las mujeres portadoras de una premutación tienen una probabilidad del 50% de transmitir a sus hijos el gen afectado. Algunos niños que heredan el gen afectado presentan una premutación pero no tienen síntomas de la enfermedad. En otros casos, el número de repeticiones aumenta cuando se transmite el gen de madre a hijo, por tanto el niño hereda la mutación completa (más de 200 repeticiones) y presenta síntomas del síndrome X-frágil. Los hombres portadores de una premutación la transmiten a todas sus hijas, que serán portadoras de la premutación, pero no a los hijos ya que no reciben un cromosoma X del padre. En este caso, la premutación no suele aumentar al transmitirla el padre a sus hijas.

Las mujeres portadoras de una mutación completa tienen una probabilidad del 50% de transmitirla a sus hijos. En el caso de los hombres con una mutación completa, transmiten la premutación a todas sus hijas, ya que en el esperma la mutación completa se reduce a una premutación por causas todavía desconocidas.

Fenotipo y síntomas clínicos

Las características principales de este síndrome, si bien individualmente no son exclusivas de este trastorno, han de tenerse muy en cuenta en personas con autismo, retraso mental o problemas con el aprendizaje. La posesión de varios de estos rasgos y síntomas por parte de una persona puede hacer sospechar la presencia del síndrome y debe optarse por realizar el diagnóstico oportuno, dado que se trata de una enfermedad familiar.

Dichos rasgos son retraso mental profundo, especialmente en varones, aumento del volumen testicular por encima de 30mL (macroorquidismo) y peculiaridades faciales y del tejido conectivo.

Debido a una reducción de la distancia intercigomática la forma del rostro es más alargada de lo habitual. Otras características faciales y craneanas típicas, si bien no tienen porque encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia, rostro áspero, frente amplia, cejas prominentes y orejas largas, a menudo con inserción baja. En cuanto al macroorquidismo, en la mayoría de los casos no se manifiesta hasta pasada la pubertad, si bien se han detectado algunos casos de macroorquidismo congénito. En lo referente al tejido conectivo, el paciente puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos.

Otros rasgos físicos son pecho excavado, válvula mitral prolapsa, leve dilatación de la aorta ascendente y heterotopía periventricular. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.

En lo referente a rasgos psíquicos, el más significativo es el retraso mental, siendo más acentuado en los varones y generalmente profundo (aunque en algunos casos puede ser moderado), mientras que en las mujeres suele ser leve. El CI de los afectados varones se sitúa entre 35 y 45, mientras que en el caso de las mujeres afectadas el CI está menos afectado, situándose entre 60 y 80. Además, éstas presentan signos somáticos más leves. Esto es debido al mosaicismo que presentan las mujeres, debido a la heterocromatinización al azar de uno de sus cromosomas X en cada célula durante el desarrollo embrionario.

Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retraso mental, mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retrasados mentales. Los varones que presentan un menor retraso e incluso carecen de él, usualmente presentan mosaicismo, es decir, algunas células poseen premutación y otras mutación completa o no presentan metilación a pesar de poseer la mutación completa. También son frecuentes los movimientos estereotipados de la cabeza y las manos y las manifestaciones psiquiátricas y de personalidad, así como la hiperactividad y el autismo.

Generalmente, los pacientes de síndrome del X frágil presentan pobre o nulo contacto visual y son habituales los periodos de agresividad alternados con periodos de notable timidez. También son habituales las dificultades en el uso del lenguaje y en el aprendizaje, especialmente de las matemáticas, y los problemas de integración sensorial debidos a la dificultad para comprender los estímulos (visuales, auditivos o táctiles), así como el rechazo sistemático a nuevos estímulos.

Diagnóstico

Clásicamente, el diagnóstico definitivo de la enfermedad se establecía citogenéticamente, por la expresión del sitio frágil en ciertas condiciones de cultivo. Un sitio frágil es una región o banda cromosómica que aparece como una interrupción no coloreada y que puede romperse mientras se trabaja con la muestra, dando lugar a fragmentos cromosómicos de tamaño definido.

En la actualidad, se prefieren técnicas moleculares para el diagnóstico definitivo, dado que conocer el número de repeticiones en la secuencia puede ser muy útil para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos no afectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectados portadores. En estos últimos, además permite estudiar el grado de metilación, decisivo en la manifestación del síndrome.

Otra técnica de diagnóstico consiste en el uso de enzimas de restricción y posterior electroforesis de los fragmentos con el fin de hallar bandas de longitud anormal. Combinando enzima sensibles a la metilación con otras que no lo son pero que tienen la misma secuencia de reconocimiento y patrón de corte se pueden detectar metilación anormal en el sitio frágil tanto en varones afectados como en mujeres portadoras. Algunos varones afectados aparentan ser mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmento metilado y uno corto normal sin metilar.

Una técnica que resulta interesante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1 en un frotis sanguíneo del paciente. Es muy poco invasiva, ya que tan sólo requiere una o dos gotas de sangre. Una adaptación de esta misma prueba se ha empleado para hacer el diagnóstico con raíces capilares en lugar de con muestras sanguíneas.

Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen trastornos de la personalidad que se manifiestan con frecuencia en forma de agresividad. Una manera sencilla de solventar las posibles molestias de obtener una muestra sanguínea es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante el uso de un peine o cepillo para realizar el diagnóstico.

Diagnóstico prenatal

En el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puede contribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la premutación.

Aplicado a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee la mutación completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mental severo.

También puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías del desarrollo

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