FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE MEDICINA

FARMACOLOGÍA BÁSICA

        TEMA:

FARMACOCINÉTICA:

METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

DOCENTE:

DR. CAMPOS VERA NELSON ALFREDO

PARALELO: C

INTEGRANTES

Pérez Burbano Diana Alejandra

Romero Rosales Carol Daniela

Andrea Carolina Abad Guamán

Angie Karina Macías Meza

Cedeño de la Cruz Jennifer Esthefania

Santos Macías Angie Michelle

Tumbaqui Arturo Jeimy Cristina

BIOTRANSFORMACIÓN

Existen enzimas específicas que alteran la estructura química original de los fármacos y modifican su comportamiento en las órdenes cualitativas, cuantitativas o ambas. Cualquier sustancia extraña que ingresa al organismo se denomina xenobiotico y las drogas lo son. Este bioproceso ocurre fundamentalmente en el hígado.

El hepatocito tiene enzimas que están reguladas genéticamente conforme a la regla de una enzima por cada gen, de modo que la biotransformacion es un espejo de la diversidad biológica.

Sin embargo cuando el fármaco se pone en contacto con los tejidos, estos reaccionan frente a ellos de distintos modos:

1. Son indiferentes cuando no modifican al fármaco ni son modificados por él.
2. Son activos los que cambian el comportamiento y/o estructura de la droga por acción de enzimas que producen.
3. Son susceptibles los tejidos que cambian su funcionamiento ante la presencia del fármaco.
4. Son emuntorios los tejidos que expulsan las drogas activas o sus metabolitos fuera del organismo.

Los tejidos activos son los que hacen posible la biotransformacion de los fármacos en el organismo. Si la actividad de los fármacos solo terminaría al ser eliminados por los emuntorios, las drogas liposolubles se retendrían indefinidamente en el organismo de no metabolizarse.

Brodie en 1.960 fue dramático al afirmar que el pentobarbital permanecería en el organismo 100 años si no se metabolizara. Por suerte el gran aparato enzimático entra en juego y trasforma a la mayoría de fármacos.

Esta biotransformacion no necesariamente inactiva las drogas como se pensaría, sino que modifica su actividad en una gran variedad de posibilidades; por ejemplo;

• El prontosil que es per se inactivo, se transforman en el organismo en un derivado activo. (es una prodroga)
• La sulfanilamida, que tiene acción quimioterápica, se inactiva a acetilsulfanilamida que es excretada por el riñón.

Cualquiera que sea el proceso de biotransformacion que ocurra en el organismo, la velocidad y magnitud de la biotransformacion para un mismo fármaco, varía de una especie a otra e incluso de un individuo a otro de acuerdo a varios factores que más adelante analizaremos.

Así la meperidina tiene un efecto aproximadamente de 4 horas en el hombre pues a la hora se metaboliza el 20%, mientras en el perro el efecto es de 2 minutos ya que a la hora se metaboliza el 90%.

En lo fundamental el sentido teológico del metabolismo consiste en convertir los compuestos liposolubles en compuestos polares hidrosolubles que fácilmente se eliminan por el riñón; los fármacos liposolubles, si bien se filtran en el glomérulo se reabsorbe en la porción distal de la nefrona o bien salen por la bilis.

VÍAS QUÍMICAS DE BIOTRANSFORMACIÓN

Reacciones de fase I:

• Oxidación
• Reducción
• Hidrolisis

Reacciones de fase II: conjugación o biosíntesis consisten en el acoplamiento de un fármaco a un sustrato endógeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminoácido.

REACCIONES DE FASE I

Las enzimas que participan en estas reacciones de biotransformación están ubicadas en los microsomas hepáticos y suelen carecer de especificidad de sustrato, pero también participan enzimas no microsomales que exhiben moderada o alta especificidad. El metabolismo de la molécula madre, conduce a cualquiera de los siguientes resultados:

1. inactivación del fármaco para su eliminación renobiliar.
2. Conversión de un producto farmacológicamente inerte en otro activo. Estas sustancias se conocen con el nombre de pro-drogas; es el caso del enalaprilo que debe transformarse en el hígado a enacrilato para trabajar como sustancia antihipertensiva.
3. Conversión de un producto activo en otro Igualmente activo o tóxico.

Oxidación: Hay una serie de reacciones químicas oxidativas que en el organismo transforman a los fármacos, la mayoría a nivel del hígado con participación de las monoxigenasas del sistema citocromo P450, y unas pocas en el plasma, en los tejidos o en el riñón; entre ellas señalamos hidroxilación aromática y alifática, N y O desalquilación, N-oxidación de aminas terciarias, N-hidroxilación, desaminación oxidativa, desulfuración y otras.

Dentro de todo este complejo de reacciones químicas debemos señalar, por el interés que actualmente tienen en clínica humana, a la hidroxilación de drogas con un anillo aromático, por vía de un epóxido intermedio. Los epóxidos parecen ser los metabolitos que causan carcinogénesis y teratogénesis en el embrión cuando actúan sobre hidrocarburos policíclicos como el benzopireno, importante ingrediente del humo del cigarrillo.

Reducción: Consiste en la pérdida de oxígeno o adición de hidrógeno. Sirve para transformar aldehídos, cetonas, compuestos azoicos. Estás reacciones son catalizadas por flavoproteínas que necesitan NADPH como donador de hidrógeno. Por este mecanismo la prednisona es activada a prednisolona, la cortisona a hidrocortisona; son inactivados la niclosamida, el cloranfenicol, halotano, metadona y otros.

Hidrólisis: son modificaciones químicas producidas por enzimas llamadas hidrolasas; algunas están localizadas en los microsomas hepáticos, otras en los hematíes, plasma, flora gastrointestinal. Sus productos son materia prima para reacciones de conjugación. Se transforman por esta vía; procaína, succinilcolina, aspirina, isoniazida.

REACCIONES DE FASE II

Se realiza fundamentalmente en el hígado y en menor extensión a nivel renal y otros tejidos mediante la participación de enzimas llamadas transferasas, que enlazan la droga a sustancias endógenas.

Estas reacciones operan combinando la droga con una molécula representada por ácido glucurónico, glicina, metilo, etc. El agente que será conjugado requiere poseer un “centro de conjugación” que está representado por los grupos: carboxilo (COOH), hidroxilo (-OH), amino (NH2), sulfídrilo (-SH2); sin embargo, en ausencia de estos grupos el fármaco puede adquirirlos a través  de una reacción, como ocurre con el benceno.

Las reacciones de síntesis sirven en la mayor parte de casos para inactivar fármacos haciéndolos más solubles o más polares para así eliminarlos fácilmente por el riñón. Hay también algunos casos en los cuales la droga es activada, como ocurre con la 6-mercaptopurina.

Son seis agentes los que utiliza el aparato metabólico humano para las reacciones de síntesis.

1. Ácido glucurónico: que forma los glucurónidos que sirven para inactivar alcoholes, fenoles y ácidos aromáticos; en estas reacciones el uridindifosfato de glucurónido es el dador de radicales glucurónidos e interviene una transferasa llamada glucuronil-transferasa, que se sintetiza en el hígado. La glucuronoconjugación es utilizada por el organismo para conjugar sustratos endógenos como la bilirrubina, de ahí que ciertas drogas como aspirina, acido nicotínico, probenecid, ácido salicílico, que utilizan esta vía de degradación, pueden complicar enfermedades como el Síndrome de Kliger-Najjar al disminuir las posibilidades de conjugación de la bilirrubina y aumentar la ictericia.

1. Aminoácidos: en especial glicina y glutamina, con los cuales se combinan los ácidos aromáticos y heterocíclicos como salicílico y benzoico. En este proceso de conjugación se utilizan glutatión transferasas que generalmente participan en procesos de desintoxicación, aunque en ocasiones pueden generar metabolitos de carácter tóxico. En el recién nacido y en los sujetos muy viejos, la síntesis hepática de estos aminoácidos está disminuida; el ingreso mínimo de proteína en la alimentación y las enfermedades hepatocelulares, son casos en los cuales la conjugación de drogas con estos aminoácidos esta disminuida

1. Acetilación: incorpora grupos acilo a radicales amino y carboxilo de los fármacos, con la participación de acetiltransferasas. Tiene como agente conjugador activo al grupo acetilcoenzima A, el mismo que se produce en el organismo a partir del metabolismo anaerobio de los ácidos isonicotínico, histamina, ácidos paraaminosalicílico, sulfanilamida y otras. Las sulfamidas al acetilarse son menos solubles que la droga conjugada, así el sulfatiazol tiene una solubilidad de 96 mg/100ml mientras que el acetilsulfatiazol tiene una solubilidad de apenas 7mg/100ml a consecuencia de lo cual los metabolitos de este producto precipitan con facilidad en la orina.

1. Metilación: es la transferencia de radicales metilo por acción de metil transferasa que toman el radical desde la S-adenosilmetionina. Las principales transerasas que actúan en sustratos como catecolaminas, fenoles, histamina, tiouracilo, nicotinamida, etc.

1. Sulfatación: es una vía que el organismo utiliza para metabolizar sustancias que tienen grupos alcohólicos o fenólicos como estrona, dihidroandrosterona, hidroxicumarina, etanol, etc. Como la reserva de sulfato se agota con bastante facilidad en el organismo, con frecuencia la conjugación con ácido glucurónico predomina sobre la anterior.

1. Metiltiolación: consiste en la incorporación de un grupo metiltio (-SCH3) en la molécula y constituye una vía importante para detoxificar fármacos, herbicidas, hidrocarburos aromáticos, contaminantes ambientales. Los derivados metiltio se han encontrado sobre todo en los casos que usan la vía de glutatión en el metabolismo de cuerpos extraños, habiéndose detectado esta no solo en el hígado sino también en la microflora intestinal. Son inactivados por metiltiolación: bromazepam, bromobenzeno, acetaminofeno.

LUGARES DE BIOTRANSFORMACIÓN

Existen sistemas enzimáticos a nivel de plasma sanguíneo, riñón, intestino, pulmones y tejidos en general que participan en la degradación metabólica de algunos fármacos. Por ejemplo, la deshidrogenasa, la seudocolinesterasa, la oxidasa de xantinas, son enzimas que circulan en la sangre; sin embargo, la mayoría de las drogas son metabolizadas por el gran aparato enzimático fabricado y almacenado en el tejido hepático.

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