Industria Farmaceutica

El concepto Calidad en la industria farmacéutica

defi ne los atributos de identidad, pureza, potencia, estabilidad

y uniformidad de un medicamento, de manera

que su utilización sea segura y efi caz. Es por ello que

los productores y suministradores de medicamentos

deben satisfacer requisitos sanitarios, de seguridad

biológica, química, medioambiental, asociados a su

uso confi able y provechoso. Entre las principales regulaciones

tendientes a garantizar estos propósitos se

encuentran las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF),

conjunto de medidas e indicadores que aseguran la fabricación

de los medicamentos de manera consistente,

bajo estándares de calidad adecuados al uso que se

les pretende dar y conforme a las condiciones exigidas

para su comercialización [1].

Las BPF surgen como consecuencia de incidentes

de importancia en la producción y distribución de medicamentos

que obligaron a tomar medidas para garantizar,

tanto su seguridad como efi cacia. La evolución de

este importante aspecto se resume en que se pasó:

• del control de calidad del producto fi nal a la gestión

de calidad,

• del control de operaciones críticas o parciales al

control de todo el proceso de fabricación.

El principal resultado conceptual y práctico en la

búsqueda de soluciones que aseguren la calidad de

los productos farmacéuticos en un sentido amplio es la

incorporación del concepto de Sistema de Gestión de

la Calidad (SGC). Ello se basa en que los ensayos de

calidad y la realización de la producción bajo determinados

estándares son condiciones necesarias, pero no

sufi cientes para el propósito indicado. La clave está en

gestionar la calidad mediante el establecimiento de una

política organizacional basada en BPF en conjunción

con las normas ISO, en ocuparse de que esa política

Buenas Prácticas en la producción de radiofármacos

10 Nucleus No 52, 2012

sea aceptada por todos y en fomentar en el colectivo de

trabajo una cultura de la calidad. Resumiendo, mantener

un adecuado control sobre la base de una disciplina

de trabajo, que aseguren la consistencia y la fi abilidad

del producto. En la industria farmacéutica el SGC tiene

como propósito que el fabricante suministre un producto

de acuerdo con las especifi caciones de calidad y en correspondencia

con los requerimientos regulatorios.

El SGC tiene tres componentes principales interrelacionados

entre sí: el Aseguramiento de la Calidad

(AC), el Control de Calidad (CC) y las BPF [2]. La incorporación

obligatoria de elementos de la familia de las

ISO 9000 complementa, de alguna manera, la evolución

de las BPF.

En tanto medicamentos, la producción de radiofármacos

también está sujeta al cumplimiento de estas normas,

para lo cual se han promulgado diversas regulaciones, las

que se enriquecen continuamente a partir del desarrollo

tecnológico, la experiencia acumulada y los intercambios

permanentes entre fabricantes y órganos reguladores. El

presente trabajo expone el estado actual de las BPF de

radiofármacos en el Centro de Isótopos (CENTIS) como

proceso de perfeccionamiento continuo.

Buenas Prácticas de Fabricación

de Radiofármacos

Los radiofármacos tienen determinada especifi cidad:

son productos perecederos por lo que son distribuidos

antes de que concluyan los ensayos de calidad;

requieren instalaciones dedicadas que combinen los

requisitos, tanto de prevención de la contaminación de

los productos como de la protección del personal de

la acción de las radiaciones. Estos aspectos defi nen

las particularidades de la fabricación de radiofármacos

y, por lo tanto, la necesidad de un enfoque específi co

para el cumplimiento de las BPF.

Aspectos que forman parte de las BPF [3]

Organización y personal

La consistencia en la calidad de un producto depende

de quien lo produce. Cada integrante del proceso

productivo debe tener el conocimiento y el adiestramiento

necesarios para realizar la tarea que tiene

asignada, más aún los supervisores y jefes, encargados

principales del cumplimiento de las BPF y del AC. El

trabajo en condiciones asépticas requiere buenas prácticas

de higiene por parte de los operadores, teniendo

en cuenta que con frecuencia los radiofármacos no son

sometidos a esterilización fi nal por vapor. Ropa especial,

guantes, zapatos, cubre cabezas, ambiente limpio,

conducta apropiada en el recinto de producción. En

CENTIS se dispone de procedimientos normalizados

de operación para los aspectos tecnológicos, higiénicos,

de seguridad radiológica y microbiana, incluidos

los relacionados con las tareas de control y monitoreo.

Luego de un lento pero efectivo proceso de interacción

con los órganos reguladores, se ha alcanzado adecuada

organización al respecto. Ha contribuido a ello

un elemento clave, la separación de las funciones de

producción y de calidad. El área de Calidad tiene la facultad

de aprobar o rechazar todos los componentes y

procedimientos, los requerimientos de los productos, la

de revisar los registros de producción a fi n de detectar

errores e investigar las causas de estos, examinar todo

el proceso productivo y fi nalmente liberar los productos

para su uso clínico. Sin embargo, queda importante

terreno por recorrer en relación con el desempeño del

factor más importante y activo, el hombre. Por buenos

que sean los procedimientos normalizados de operación

y las guías productivas, si cada uno de los que

participan en la producción no las sigue y no presta

toda la atención y el cuidado durante el proceso, no se

obtendrán los resultados esperados.

Edifi cio e instalaciones

Como regla son funciones del volumen y la nomenclatura

de producción. En cualquier caso se debe disponer

de locales especialmente diseñados para evitar

contaminación cruzada y garantizar que el fl ujo de materiales

tenga un ordenamiento lógico. Lo más crítico es

el control de partículas viables y no viables en las áreas

de fabricación, fundamentalmente aquellas destinadas

al procesamiento aséptico. Los puntos más vulnerables

donde se exponen envases o materiales estériles debe

ser clase 100, y monitoreadas con frecuencia para asegurar

que se cumplan las especifi caciones requeridas.

Las instalaciones se deben mantener en condiciones

higiénicas adecuadas, por medio de limpieza rutinaria y

controladas por monitoreo continuo.

En relación con CENTIS, su nomenclatura y volumen

de producción ha evolucionado continuamente

desde su inicio en 1996. Los criterios aplicados al diseño

y construcción del edifi cio de producción del CENTIS

cumplen con los requisitos de terminación, zonifi cación

y segregación de áreas, circulación de material radiactivo

y de personal que se recomiendan internacionalmente

para instalaciones de este tipo. Las normativas y

modifi caciones relacionadas con los aspectos de seguridad

radiológica son tratadas en otro artículo de esta

revista. La situación con el cumplimiento de las BPF ha

requerido atención continua y sistemática, además de

dos inversiones mayores en correspondencia con una

estrategia, donde a partir de las características de los

productos, sus vías de administración y las peculiaridades

de los procesos de fabricación, se defi nieron los

requerimientos de las instalaciones de producción y los

requisitos a cumplir.

Las dos inversiones mayores realizadas fueron:

• Sala blanca o área limpia convencional para los

componentes no radiactivos de los radiofármacos.

En operación desde el 2004.

• Generadores de Mo-Tc: al tratarse de una de las

principales líneas de producción, requirió imporI

N N O V A C I Ó N TE C N O L Ó G I C A

Nucleus No 52, 2012 11

tantes modifi caciones. Algunos aspectos de estas

se tratan en otro artículo del presente número.

Producción y procesos productivos

Existe un grupo de premisas con diferente grado de

exigencia como son:

• Dos grupos de productos al momento de su producción:

no radiactivos y radiactivos.

• Instalaciones dedicadas.

• Producciones repetitivas de pequeños tamaños

de lotes. Imposibilidad de aplicación del principio

de producción en campañas.

• Necesidad de importar la materia prima isotópica

y de realizar producciones competitivas.

Para los fl ujos de producción se partió de un enfoque

que buscaba reducir al mínimo el riesgo de contaminación

microbiana de los radiofármacos durante

su fabricación. Para ello el proceso se diseña de modo

que las etapas donde no se emplee material radiactivo

tengan un peso específi co muy alto dentro del fl ujo tecnológico

y que, de esta forma, se minimicen las etapas

que conlleven el uso de material radiactivo y, por tanto,

el trabajo en instalaciones que no siempre cumplen

con la clasifi cación establecida desde el punto de vista

farmacéutico. Este enfoque ha demostrado ser pertinente,

dado que el mercado no es grande y por tanto,

tampoco los recursos fi nancieros disponibles.

Equipamiento

Existe en CENTIS un rango de equipos vinculados

a los procesos productivos, algunos, específi cos para la

producción de radiofármacos. Son de tres tipos: de preparación

de la producción, los directamente vinculados

al proceso productivo y equipos de control de calidad.

Se han aprobados procedimientos orientados a asegurar

que cada equipo sea apropiado para su uso, fácil de operar

y confi able. Un importante trabajo se ha desarrollado

en las áreas de Aseguramiento Ingeniero para mantener

en disposición operativa bajo condiciones de BPF equipos

y dispositivos, devenidos obsoletos desde este punto

de vista. Está establecido un programa de validación de

acuerdo con las regulaciones nacionales, que se aplica

fundamentalmente al equipamiento crítico. Una producción

consistente y la calidad del producto van a depender

de la confi abilidad y funcionamiento estable del equipamiento,

lo que obliga a su validación durante la instalación

y puesta en marcha, así como posteriormente a intervalos

regulares. En las normativas internas se consigna cuándo,

por quién y cómo se debe efectuar la validación y registrar

los resultados. Asimismo, se tiene en cuenta el mantenimiento

preventivo, la disposición de reservas de repuestos

críticos, un protocolo de limpieza asociado al equipo y

su uso. Los mantenimientos de todo tipo y la disposición

de piezas de repuesto, constituyen un factor crítico que

ha requerido de atención permanente en busca de alternativas

viables, como la fabricación por medios propios.

...