EL DETERIORO COGNITIVO COMO UN DÉFICIT COLINÉRGICO CENTRAL EN PACIENTES CON MIASTENIA GRAVIS

Título de la investigación

EL DETERIORO COGNITIVO COMO UN DÉFICIT COLINÉRGICO CENTRAL EN PACIENTES CON MIASTENIA GRAVIS

Autores

•  Antonia Kaltsatou, Dimitris Fotiou, Anastasios Orologas

Año de la publicación

Recibido el 24 de diciembre de 2014, revisado 16 de abril de 2015, aceptó 17 de abril de 2015, disponible en Internet el 23 de abril del año 2015

Ubicación del documento

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214647415000239 

Revista en la que fue publicado el artículo

E CrossMark R N A L O F N E U R O L O G Y

Tipo de investigación

Diseño cuantitativo - Estudio de casos y controles transversales

Población

32 sujetos con Miastenia Gravis y 33 sujetos sanos

RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

INTRODUCCIÓN: La miastenia grave (MG) ​​es una enfermedad autoinmune con un aumento en la incidencia por año. La tasa de prevalencia de la MG seria de 15 a 179 casos por millón en todo el mundo y Grecia es informado  que está entre los países con el índice más alto.MG es ampliamente considerada como un trastorno de la unión neuromuscular, donde el Sistema Nervioso Central (SNC), los músculos cardíaco y liso no se verán afectados. MG se caracteriza por la fluctuación de la fatiga y debilidad muscular, los síntomas en algunos pacientes se limitan a los músculos oculares, mientras que en otros, hay una expansión para el resto de los músculos. Fatigabilidad anormal de los músculos voluntarios resultado de un número reducido de receptores de acetilcolina nicotínicos funcionales (AChR) en la unión neuromuscular. AChR nicotínicos se encuentran en el sistema nervioso central, así como en el sistema nervioso periférico, especialmente en el hipocampo, el hipotálamo, la corteza del cerebro medio y cerebral. Se ha establecido que el sistema colinérgico central es importante en la mediación de los procesos cognitivos de aprendizaje y de memoria y esto es interesante, ya que, puede explicar el hecho de que el desarrollo de la fatiga se asocia con el rendimiento deterioro cognitivo en estos pacientes.

Esta suposición ha llevado a muchos estudios para apoyar la hipótesis de que el SNC tiene una participación colinérgica en MG y, lo que sugiere que MG tiene déficits colinérgicos centrales y se manifiestan por la disfunción cognitiva. Además, diversas investigaciones han propuesto que el sistema nervioso central y los músculos no estriados pueden verse afectados en MG. Además, los informes de la reducción del sueño REM, disfunción de la memoria, y la detección de AChR-anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo confirmaron la hipótesis de la implicación del SNC en MG. Por lo tanto, si la afectación del SNC se produce en la MG, podría razonablemente esperar a manifestarse en ciertas anormalidades de la cognición en vista de la evidencia del papel de la transmisión colinérgica en la atención y la memoria.

Por otra parte, la evidencia de la afectación del SNC en la MG es muy poco convincente. Según Marra et al, las alteraciones de la atención, la memoria y las tareas de control en la MG están relacionados con la lentitud general del motor visual y a la presencia concomitante de otras enfermedades y no a la participación colinérgica en la MG. Por otra parte, Sitek y col. sugiere que la alteración de rendimiento en algunas medidas cognitivas en la MG debe interpretarse como un efecto de la fatiga muscular en lugar de la afectación del SNC. Por lo tanto, no está claro en cuanto a si MG afecta al SNC.

Sin embargo, se ha puesto de relieve por Paul et al. la necesidad de más estudios con enfoques metodológicos suficientes, que investigará la hipótesis colinérgica en la MG.

OBJETIVO: El propósito de este estudio fue investigar con métodos neurofisiológicos y neuropsicológicos tales como pupilometría, prueba cognitiva y Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) para apoyar  la hipótesis de que el Sistema Nervioso Central (SNC) tiene una participación colinérgica en pacientes con Miastenia Gravis (MG).

METODOLOGÍA: Treinta y dos (32) pacientes con una edad media de 51,1 ± 17,2 años y con diagnóstico de MG fueron voluntarios para participar en este estudio, mientras que treinta y tres (33) sujetos sanos con una edad media de 50,2 ± 14,8 sirvieron como controles. Los criterios de inclusión para el presente estudio fueron un diagnóstico definitivo y MG como condición clínica no es peor que MGFA grado II en el último año antes de la participación. El tiempo medio desde el diagnóstico hasta el inicio del estudio fue de 2,9 ± 0,2 años. Específicamente, su diagnóstico se basa por un lado en los síntomas clínicos (fatiga durante el día, etc.), y por otra parte, en los resultados de laboratorio (la presencia de anticuerpos positivos para CAIS, respuesta positiva a los estímulos repetidos prueba).Aparte de éstos, los pacientes con MG mostraron una mejora de la fuerza muscular después de la ingesta de cloruro de edrofonio y reaccionaron positivamente a Mestinon.

Todos los pacientes estaban libres de cualquier otra enfermedad neurológica, oftalmológica, físico o mental y su agudeza visual, corregidos o no, fue de 20/20. Por otra parte, tenían pupilas simétricas y sin antecedentes de las operaciones oculares o enfermedades que afectan a la pupila y no estaban siendo tratados en ese momento con anticolinérgicos, esteroides, simpaticomiméticos, β-bloqueantes u otros agentes que afectan el reflejo de la luz pupila (PLR). Además, la condición básica para la participación fue una mini puntuación mental ≥ 22. Todas las mediciones se realizaron de 09 a.m.-10 a.m., después de que los participantes habían tenido un total de 8 horas de sueño.

Todo el estudio se realizó en la Clínica de Neurología del Hospital Universitario de AHEPA de la Universidad Aristóteles de Tesalónica. Todos los participantes fueron informados sobre el procedimiento de estudio y dieron su consentimiento informado por escrito y todos los experimentos fueron aprobados por el Comité Ético del Hospital Universitario AHEPA basado en la Declaración de Helsinki. A la entrada del estudio, todos los participantes se sometieron a una evaluación neuropsicológica con pupilometría, Wechsler Memory Scale (WMS) y HAM-D. Todos los participantes fueron evaluados en una única ocasión.

Pupilometría

Las mediciones pupilares fueron tomadas con un sistema monocular y totalmente automatizado que incluye lo siguiente:

1. Una cámara digital CCD de alta velocidad, que es capaz de tomar un máximo de 262 fotogramas por segundo. La velocidad real de la cámara es controlada por el software desarrollado para este propósito. Debido a la curvatura corneal y con el fin de evitar errores debidos a la distorsión óptica, la cámara está ajustada normal al eje del ojo y a una distancia de 30 cm de para que la imagen de la pupila sea simétrica.
2. Un ordenador y las tarjetas de muestreo asociados
3. Dos fuentes independientes de luz: a) Se conmuta una fuente de luz infrarroja que ilumina la cara del sujeto, que consiste en una matriz de LED de 32 pulgadas con una intensidad máxima de 820 nm longitud de onda y en forma permanente durante toda la medición y b) Un estimulador de fótica clínica (SLE) hecha por Biologic Systems Corporation Reino Unido, que activa una linterna difusa de 20 ms de duración y 24,6 cd / m 2 de intensidad.

4. Un mecanismo de desplazamiento transversal con una cámara fija en un mecanismo que se puede mover en las direcciones de tres x-y-z con también, una capacidad para girar la cámara en tanto el x-y y los planos x-z.

5. Un sistema de procesamiento de imágenes, que calcula los parámetros de la PLR en tiempo real. Las grabaciones de estos parámetros cesan automáticamente después de 3,5 s de la aplicación de la linterna.

La precisión de las mediciones depende del número de píxeles abarcados por la pupila, que depende de la óptica del sistema. En el presente caso, el alumno cubre alrededor de 120 × 120 píxeles, por lo que la exactitud de la medición de la distancia es de ± 0,62%.Esto conduce a una resolución espacial tanto en la direcciones X e Y de 0,015 mm. La resolución temporal es de 2 ms.

Los participantes se mantuvieron durante 2 minutos en la oscuridad, y 5 destellos se administraron después (intervalo entre estímulos fue de 30 s). La duración del estímulo fue de 20 ms, y la luminancia 24,6 cd / m 2. Cada ojo se puso a prueba por separado. El flash se colocó a una distancia de 30 cm del ojo. Participantes sanos y miasténicas a cabo el experimento con la cooperación adecuada.

Se midieron los siguientes parámetros pupilo-métricos

• Latencia de la aparición de constricción (T1), que es un índice de equilibrio simpático-vagal, ya que está implicada en el segundo segmento de la respuesta pupilometríca en forma de V. De acuerdo con Bergamín et al T1 se define en el momento de la aceleración máxima constricción

• Velocidad de constricción máxima (VCmax), que es un índice sensible de parasimpática del sistema nervioso (PNS) la actividad.

• La aceleración de máxima constricción (ACmax), que es modulada por la actividad PNS.

Las pruebas cognitivas y HAM-D

Escala de Memoria de Wechsler (WMS)

La versión griega de la WMS [se utilizó para evaluar las diferentes funciones de la memoria de los pacientes. WMS es una prueba neuropsicológica establecida, que evalúa las funciones de memoria del paciente en relación con otras habilidades cognitivas y es la medición estándar de uso más frecuente de la función de memoria.

Escala de Depresión de Hamilton (HAM-D)

La gravedad de la depresión se evaluó con la HDRS de 17 ítems, que es uno de los instrumentos calificadas por un observador más ampliamente utilizado para evaluar la gravedad de los síntomas depresivos. Se utilizó la versión griega de la HAM-D. Ocho ítems se califican de 0 a 2 y nueve ítems se califican de 0 a 4. Un punto de corte de 17 se utiliza a menudo para asegurar un grado de severidad de la depresión.

Análisis estadístico

Los datos fueron analizados con el paquete estadístico para Ciencias Sociales (SPSS, Chicago, Illinois, EE.UU.), versión de software 20.0 para Windows. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para examinar la normalidad de la distribución. Los cambios de variables dentro de los grupos al inicio y al final del estudio se evaluaron mediante un ANOVA de un factor con el grupo siendo la variable independiente. El nivel de significación fue de p <0,05. Finalmente, la correlación de Pearson se calculó entre cada par de parámetros de pupilometría para cada grupo de pacientes y para el grupo total de las personas sanas. Por otra parte, también se estimó la correlación de cada parámetro de pupilometría con la edad. El análisis de la curva (ROC) se realizó con el fin de ilustrar la clasificación y la discriminación con exactitud de los reflejos pupilares a la luz. El área bajo la curva (AUC) de las curvas ROC se calculó y se utiliza como el índice de la precisión de clasificación, donde una variable con un AUC = 1 indica una excelente capacidad de discriminación en el grupo miasténico o saludable, mientras que una variable con un AUC cerca de 0,5 indica poca capacidad de discriminación en los dos grupos.

RESULTADOS: Estadística descriptiva de todas las variables se presentan en la Tabla 1 .

[pic 1]

Los pacientes con MG y controles fueron similares en edad, nivel educativo y género. No se encontraron diferencias significativas para la edad y HAM-D entre los dos grupos. Además, los pacientes con MG tenían una función pupilar anormal en comparación con sujetos sanos. Específicamente, se encontró que el valor medio de T1 significativamente aumentó en un 21,7% (p <0,05) en los pacientes con MG en comparación con sujetos sanos. Por el contrario, las puntuaciones medias de VCmax y ACmax se redujo significativamente en los pacientes con MG en un 33,3% (p <0,05) y un 43,5% (p <0,05), respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Los pacientes con MG habían disminuido puntuación en WMS en un 41,6% (p <0,05) en comparación con sujetos sanos. Por otra parte, la puntuación WMS se correlacionó con los índices de pupilometría ACmax (r = 0,602, p <0,05) y VCmax (r = 0,578, p <0,05). En la Fig. 1 la PRL se presenta para un varón no miasténico (a) y un paciente miasténico (b). Ver Fig. 2 y  Fig. 3 

[pic 2]

[pic 3]

[pic 4]

[pic 5]

[pic 6][pic 7]

CONCLUSIONES: En conclusión, esta es la primera investigación que ha abordado el reflejo pupilar a la luz de un solo flash de estímulos y el uso concomitante de los WMS en la MG. Los resultados propusieron que el sistema colinérgico central y / o el iris del esfínter del músculo liso podría verse afectada. Además, se observó la disfunción cognitiva en pacientes con MG. Por último, se sugiere que la pupilometría utilizado concomitantemente con el WMS contribuye a la elucidación y la comprensión de las bases psicofisiológicos de MG.

Palabras clave

• Miastenia gravis
• Pupilometría
• Sistema nervioso autónomo
• Déficit colinérgico
• Disfunción cognitivo

ANÁLISIS CRÍTICO DEL ARTÍCULO:

La miastenia gravis es causada por una enfermedad autoinmune que ataca los receptores de los músculos. Normalmente, éstos receptores reciben productos químicos de las terminales nerviosas, los cuales permiten que los músculos trabajen apropiadamente. Cuando existe una condición de miastenia gravis, el sistema autoinmune produce anticuerpos que interfieren con los receptores, bloqueando los productos químicos que normalmente viajan desde las terminales nerviosas. Sin éstos productos químicos que los músculos necesitan para trabajar correctamente, los músculos se debilitan.

Por medio de  la escala PEDro, evalué este artículo, con el fin de establecer la calidad de la metodología de los diseños propuestos por los autores de este denominado “El deterioro cognitivo como un déficit colinérgico central en pacientes con miastenia gravis” los resultados arrojados fueron de 6  puntuaciones lo que indica que es de una “buena” calidad.

Los autores, Antonia Kaltsatou, Dimitris Fotiou, Anastasios Orologas, pretenden determinar si el Sistema Nervioso Central (SNC) tiene una participación colinérgica en pacientes con Miastenia Gravis (MG), con referencia a lo mencionado consideraron las opiniones de alguno expertos. Unos de acuerdo como Marra et al que aseguraba que las alteraciones de la atención, la memoria y las tareas de control en la MG están relacionados con la lentitud general de la presencia motora visual y a la presencia concomitante de otras enfermedades y no a la participación colinérgica en la MG. y en cambio otros no tanto por ejemplo Sitek y col. sugiere que la alteración de rendimiento en algunas medidas cognitivas en la MG debe interpretarse como un efecto de la fatiga muscular en lugar de la afectación del SNC. Por lo tanto, no está claro en cuanto a si MG afecta al SNC generándome confusiones en cuanto a la temática propuesta.

Me pareció interesante la metodología que realizaron, ya que, se avaluaron a personas sanas y a personas que padecían de miastenia gravis, por medio, de novedosos métodos tales como: Pupilometría, prueba cognitiva y Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) y de esta forma realizar comparaciones en cuanto a la exactitud de los reflejos pupilares a la luz  que se producen ante cambios de iluminación, cuando se produce un aumento en los niveles de luz la pupila experimenta una rápida contracción estableciendo que los cambios pupilares son sensibles a procesos cognitivos y emocionales, por otro lado, me pareció de gran importancia utilizar durante la metodología la Escala de Memoria de Wechsler, la cual, fue aplicada individualmente con el fin de  evaluar tres tipos de memoria: Inmediata, demorada y memoria de trabajo  la cual incluye pruebas de recuerdo y reconocimiento en las modalidades auditiva y visual y crear una equiparación entre pacientes con MG y sanos. Este articulo también presento un punto a favor porque muestra gráficas, identificando así como es la curva típica de la pupila reflejo de la luz de un paciente miasténico y uno sano, al igual que la prueba cognitiva y la depresión de Hamilton y los resultados de la escala y el tiempo de reacción en el examen pupilométrico. Para finalizar, puedo decir que este artículo es viable, ya que, se cumplió con el objetivo propuesto por los autores donde pudieron concluir que en la miastenia gravis el SNC y el iris del esfínter del músculos liso podría verse afectado, además se observó la disfunción cognitiva en pacientes con MG.