LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA

EPIDEMIOLOGIA

Es la malignidad más común de la infancia. Representa una cuarta parte de todos los canceres en niños y 72% de todos los casos de leucemia en niños. Aproximadamente 4900 niños son diagnosticados  cada año en los estados Unidos, con una incidencia de  3-4 casos por 100 000 niños blancos. El pico de incidencia ocurre entre los 2 y 5 años de edad.

Es más común en niños blancos que negros. Los pacientes de raza negra con LAL se presentan más comúnmente con características desfavorables (cuentas leucocitarias altas, inmunofenotipo T).

La incidencia es más alta en niños  que en  niñas. Existen diferencias geográficas en la frecuencia y distribución por ejemplo es relativamente rara en el norte de África y medio Oeste. Esta variación geográfica  quizá refleje en parte las diferencias inmunológicas y citogenéticas; parece haber una menor incidencia de precursores B  en países en desarrollo  y una alta incidencia de LAL T en países industrializados.

Múltiples estudios han sugerido una relación entre la historia reproductiva materna, peso al nacer alto y  factor de crecimiento dependiente de insulina y el desarrollo  de LAL, la perdida fetal es asociada con un mayor riesgo en niños subsecuentes.  La exposición a químicos  de los  padres, la historia de alcoholismo y tabaquismo también han sido implicadas, esto por daño directo al DNA.

GENETICA

Factores genéticos juegan un rol significativo en la etiología de LAL. Las anomalías cromosómicas constitucionales están asociadas con un incremento en el riesgo, los niños con trisomia 21 tienen 10- 20 veces mas riesgo. La edad de distribución en estos niños es similar a la población general, pero la  incidencia de LMA en menores  de  5 años tiene una relación 1:1. La ocurrencia  parece estar relacionada con otras anomalías congénitas y problemas médicos en niños con síndrome de Down. Mapeos del cromosoma 21  han mostrado gran número de transcripciones como en el oncogén  AML1. Los resultados clínicos para estos pacientes han sido pobres generalmente quizá en parte se deba a la citogenética favorable  ocurre menos frecuente. Los resultados han mejorado con mejores cuidados de soporte y un mejor entendimiento de las  toxicidades características observadas (mucositis, hiperglucemia y complicaciones infecciosas)

Aunque otras anomalías cromosómicas preexistentes y síndromes específicos han sido relacionados a leucemia, menos del 5 % del caos de LAL pueden estar relacionados con alguna causa genética. Entre estos están mutaciones en BCRA2, sx de beckwith- Wiedemann, neurofibrtomatosis y sx de shwachman, sx de Bloom, anemia de Fanconi,  están bien documentados. La  ataxia telangiectasia  caracterizada por un incremento en la fragilidad cromosómica ha sido relacionada con malignidades linfoides y LAL T.

La importancia de eventos genéticos in útero ha sido sospechada por muchos años, se ha demostrado que las trslocaciones 4; 11 y 12; 21, hiperdiploidia  pueden ser detectadas al  nacer como poblaciones hematopoyéticas menores.

Los hermanos de niños con leucemia  tienen aproximadamente 2 a 4 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad. La concordancia de leucemia aguda en gemelos es estimada has ta 25%, esto disminuye con la edad y después de los 7 años el riesgo para el gemelo no afectado  es similar al de la población general.

PATOGENESIS

A) FACTORES AMBIENTALES

Exposición  a radiaciones ionizantes, químicos. El riesgo esta relacionado con la dosis, para personas que se expusieron a dosis mayores de 100cGy, la relación dosis respuesta fue lineal  y el tipo de leucemia estuvo relacionada con la edad a la exposición.  

En un estudio de la academia nacional de ciencias, el  incremento de 5 veces el  riesgo de cáncer en los niños expuestos a radiación durante el  primer trimestre del embarazo. Cuando la exposición ocurrió entre el 2 y 3er trimestre, el riesgo fue de 1.5 veces sobre la línea basal. Un significativo efecto leucemogeno ha sido reportado en niños expuestos in útero a dosis de 0.3 a 0.8 cGy. La exposición prenatal sin embargo probablemente representa una muy pequeña porción de casos de LAL.  El 1% de los casos de leucemia en adultos puede ser resultado de exposición a radiación diagnostica. En un estudio se observo un posible incremento de 0.8% incremento del riesgo para desarrollar leucemia en pacientes con escoliosis que requerían radiografías  diagnosticas repetidas.

La exposición química crónica (benceno) ha sido relacionada con LMA en adultos,  pero en niños ha sido difícil establecer. Otros como la exposición a alquilantes, herbicidas, pesticidas, alcoholismo materno, anticonceptivos, dietiletilbestrol también están relacionados.

B) INFECCIONES VIRALES

Algunos reportes han sugerido un incremento en el riesgo en hijos  de madres recientemente infectadas  con influenza, varicela y otros virus, pero no definitiva entre la exposición  prenatal y el riesgo de leucemia  no ha sido confirmado.

El VEB  ha sido relacionado a linfoma de Burkitt y linfoma Hodking. Los virus linfotropicos humanos I y II son retrovirus implicados en algunos casos de leucemia de cel T del adulto.

C) INMUNODEFICIENCIA

Niños con varias inmunodeficiencias  como Sx de Wiskott- Aldrich, hipogammaglobulinemia, ataxia telangiectasia, tratamiento crónico con inmunosupresores  tienen mayor riesgo de desarrollar neoplasia linfoides.

D) CLONALIDAD

La LAL, se cree se desarrolla como consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora anormal  que tiene la capacidad para expandirse por autorrenovacion indefinida. No es totalmente claro  donde en el curso normal de la diferenciación, el evento  clonal ocurre. En la LAL  ocurre en precursores linfoides comprometidos, mientras que en la LMA y LAL con cromosoma Philadelphia  +  este puede ocurrir en una célula hematopoyética mas primitiva

Las mutaciones pueden ocurrir en pequeñas clonas pre leucémicas años antes de la presentación clínica. Marcadores de clonalidad (TCR gen y rearreglos en inmunoglobulinas)

La leucemia tiene un origen clonal. Las células iniciadoras de leucemia  tienen la capacidad de autorenovacion, diferenciación multipotencial, ciclo celular relativamente quiescente, inmunofenotipo distintivo.

El suceso clonal leucémico puede ocurrir años antes de la aparición clínica de la leucemia

E) PATOGENESIS MOLECULAR

Traslocaciones cromosómicas ocurren  frecuentemente en la LAL y pareen jugar un rol  clave en la evolución clonal

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