Resumen Capitulo 9 Genetica Thompson & Thompson Categorías de las mutaciones humanas

MUTACIÓN  

Categorías de las mutaciones humanas

Cambio en la secuencia de un nucleótido o en la organización del DNA, se clasifican en 3 categorías:

• Mutaciones genómicas: afectan el número de cromosomas en las células. Ejemplo; aneuploidías, se originan de errores en la segregación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis.
• Mutaciones cromosómicas: alteran la estructura de un cromosoma en concreto. Ejemplo; duplicaciones o triplicaciones parciales, las deleciones, inversiones y las translocaciones.
• Mutaciones génicas:  alteran genes concretos, cambios en la secuencia del DNA de los genomas del núcleo o la mitocondria.

Las mutaciones somáticas se producen al azar en solo un subconjunto de células de ciertos tejidos y dan lugar al mosaicismo somático, que puede apreciarse en muchos tipos de cáncer. Estas no pueden ser transmitidas a la siguiente generación.

Origen de las mutaciones

• Mutaciones genómicas: son las observadas con más frecuencia en los seres humanos, con una tasa de error de segregación de 25 a 50 divisiones celulares meióticas. También son frecuentes en las células cancerosas.
• Mutaciones cromosómicas: son menos comunes que las genómicas, raramente estas se perpetúan de una generación a otra porque suelen ser incompatibles con la vida o con la reproducción normal. También son frecuentes en las células cancerosas.
• Mutaciones génicas: se originan mediante dos mecanismos básicos; errores producidos durante la replicación del DNA o por el fallo en la reparación del daño al DNA. Algunas son espontaneas y otras inducidas por agentes físicos o químicos denominados mutágenos.

1. Errores en la replicación: los errores en la replicación ocasionan menos de una mutación nueva en un par de bases en cada división celular.
2. Reparación del daño del DNA: entre 10 mil y un millón nucleótidos por célula humana y por día sufren daño debido a procesos químicos espontáneos, como; despurinación, desmetilación y desaminación; por reacciones con mutágenos químicos naturales o no, y por exposición a radiación UV o ionizantes.  Una parte del daño es reparada, pero no la totalidad.

TIPOS DE MUTACIONES Y SUS CONSECUENCIAS

Sustituciones de nucleótidos.

• Mutaciones de cambio de sentido: la sustitución de un solo nucleótido o mutación puntual, puede alterar el código de un triplete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Ejemplo; hemoglobinopatías.
• Mutaciones que generan una terminación prematura de la traducción: causan la sustitución de un codón normal por un aminoácido en uno de los tres codones de terminación se denominan “sin sentido”. La traducción del ARNm cesa al alcanzar un codón de terminación, el ARNm portador de una mutación prematura es a menudo inestable (degradación del ARNm por mutación sin sentido), y eso impide la traducción.
• Mutaciones del procesamiento del RNA: una mutación que afecte las bases necesarias para la maduración del RNA, tanto el sitio donante 5’ como el aceptante 3’, interfieren y, a veces, impiden totalmente el proceso de corte y empalme normal de RNA en ese sitio. Un segundo tipo de mutaciones, implica una sustitución de bases del intrón, que crea sititos donantes y aceptantes alternativos que compiten son los sitios normales durante el procesamiento del RNA.
• Puntos críticos de mutación: la sustitución de una purina por la otra o de una pirimidina por la otra se denominan “transiciones” y la sustitución de una purina por una pirimidina por una purina o viceversa se denominan “transversión”. Cada base puede sufrir 2 tranversiones, pero solo 1 transición.  El doblete CG representa un verdadero punto crítico para la mutación del genoma humano.

Deleciones e inserciones

Estas mutaciones suelen detectarse mediante una transferencia Southern del DNA del paciente, o por PCR. Las translocaciones intercromosómicas se detectan mejor mediante el cariotipo espectral.

• Deleciones e inserciones pequeñas: afectan solo a un pequeño número de pares de bases, las mutaciones se denominan “mutación de cambio de lectura”. En el punto de inserción o deleción se crea una secuencia diferente de codones, que codifica unos pocos aminoácidos anormales.
• Deleciones e inserciones grandes: las deleciones en el gen de la distrofina, que es muy grande, situado en el cromosoma X, causa la distrofia muscular de Duchenne. Otro gen muy grande es el de la neurofibromina, causante de la neurofibromatosis tipo 1. Están presentes en más del 60% de los casos. Muchos casos de la a-talasemia se deben a la deleción de uno de los dos genes de la a-globina en el cromosoma 16, mientras que la B-talasemia solo se debe a la deleción de in gen de la B-globina. Se ha descrito un nuevo mecanismo de mutación en la inserción de secuencias L1 en casos raros de hemofilia A.
• Efectos de la recombinación: recombinación entre diferentes miembros de la clase de la familia de secuencias de DNA repetitivo Alu, situado en los intrones del gen del receptor de LDL causa la duplicación de varios exones, ocasionando la hipercolesterolemia familiar. Una recombinación entre dos cromosomas mal apareados o entre dos hermanas puede ocasionar deleción o duplicación. Se piensa que el entrecruzamiento desigual es el responsable de la deleción de uno de los genes de la a-globina en la a-talasemia y de la variación en el número de copias de los genes del pigmento visual verde en el grupo de los pigmentos visuales rojo y verde del cromosoma X.

Mutaciones dinámicas

Las mutaciones en trastornos como la enfermedad de Huntington y el síndrome del X frágil implican la amplificacion de secuencias repetidas de trinucleotidos en la región codificante (enf de Huntington) o en una región transcrita pero no traducida de un gen (síndrome del X frágil), puede expandirse durante la gametogénesis e interfir con la expresión normal del gen.

La repetición en la región codificante ocasionará un producto proteico anormal, mientras que si se repiten en las regiones transcritas pero no traducidas, puede interferir con la transcripción, el procesamiento del mRNA o la traducción.

Nomenclatura uniforme de las mutaciones

A medida que identifican y catalogan mutaciones génicas que causan enfermedades, existe una necesidad evidente de uniformar la nomenclatura para describir esas mutaciones sin ambigüedades, tanto para fines clínicos como de investigación.

Estimaciones de las tasas de mutación en la línea germinal en seres humanos

La tasa de mutación de un gen suele expresarse como el número de nuevas mutaciones por locus por generación. La manera más directa de estimar esta tasa es medir la incidencia de los casos nuevos y esporádicos de una enfermedad genética autosómica dominante o ligada al X, que tenga una penetrancia completa y un fenotipo reconocible con claridad en el momento del nacimiento o poco después. La acondroplasia es una de las enfermedades que se ajustan a esos requisitos para el cálculo directo de una tasa de mutación.

La tasa de mutación se ha estimado para trastornos hereditarios, en los que existían mutaciones nuevas a través de la aparición y detección del fenotipo de la enfermedad. La tasa media de mutaciones génicas es aproximadamente de 1 × 10–6 mutaciones por locus por generación. Esas diferencias pueden estar relacionadas con los siguientes factores:

• el tamaño del gen,
• la fracción de alelos mutantes que producen un fenotipo concreto observable,
• la edad y el sexo del progenitor que sufrió la mutación,
• el mecanismo de la mutación
• la presencia o ausencia de «puntos calientes», como los dinucleótidos metilados CG, en el gen.

Los genes de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y de la neurofibromatosis (NF1) son muy largos, por lo que la tasa de mutación es elevada en esos loci. La acondroplasia tiene una tasa de mutación elevada de 1,4 x 10–5, se produce por la mutación en un único nucleótido, que cambia un codón de glicina por arginina en la posición 380 (Gly380Arg) del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos.

Es probable que al menos 1 de cada 40 personas haya recibido un gen mutado nuevo de uno de sus progenitores.

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Diferencias de género en la tasa de mutaciones

Las nuevas mutaciones pueden producirse en la línea germinal durante cualquier división mitótica y meiótica en la espermatogénesis y la ovogénesis. Existen importantes diferencias entre los sexos, tanto en el número como en el momento de las divisiones mitóticas y meióticas, que pueden afectar a la frecuencia y el tipo de mutaciones de los gametos paternos y maternos.

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