Toxicologia

Capítulo 3. Estrés oxidativo, partículas y contaminación en el aire.

3.1. Efecto de los oxidantes en la salud humana.

Tabla 3.1 Transtornos clínicos en donde están involucradas especies oxidantes reactivas.

Daño inflamatorio Glóbulos rojos, Tracto gastrointestinal

Glomerulonefritis (idiopática, membranosa), Fotoxidación de protoporfirina Acción diabetogénica del aloxano

Vasculitis (fármadcos) Pramaquina y congéneres Compuestos halogenados

Enfermedades autoinmunes Intoxicación por plomo Pancreatitis

Artritis reumatoides Fenilhidrazina

Anemia Antiinflamatorios no esteroidales (NSAID)

Malaria

Favismo Envenenamiento oral por hierro.

Isquemia-estados de reflujo

Infarto al miocardio Pulmones Sistema nervioso

Transplante de órganos Efectos del humo del cigarro Oxígeno hiperbárico

Reacciones inducidas por xenobióticos (yatrogénicos). Hiperoxia

Enfisema Deficiencia en vitamina E

Neurotoxinas

Ozono Enfermedad de Parkinson

Sobredosis de hierro Displasia broncopulmonar Daño cerebrovascular por

Hemocromatosis idiopático Pneumoconiosis hipertensión

Deficiencias nutricionales Dióxido de azufre Encefalomielitis alérgica

Sobredosis bleomicina Sobredosis de alumnio

Talasemia y otras anemias tratadas con transfusiones. Daño traumático

Distrofia muscular

Sistema cardiovascular Esclerosis múltiple

Alcoholismo Artereosclerosis Alzheimer

Deficiencia de selenio (enfermedad de Keshan)

Daño por radiación

Cardiomiopatía alcohólica

Riñones Ojos

Cataratogénesis

Envejecimiento Aminoglicósidos Hemorragia ocular

Metales pesado Retinopatía

Piel

Radiación solar Síndrome nefrótico autoinmune Daño degenerativo de retina.

Daño térmico

Porfiria

Dermatitis por contacto

Idiopática: de causa no determinada, el nombre de xenobióticos se refiere a intoxicación por los mismos. Yatrogénico, inducido por administración prolongada de fármacos.

Considerables progresos se han llevado a cabo para entender el papel que juegan los procesos de oxidación celular en enfermedades tales como artereosclerosis, Alzheimer, diabetes, cáncer, enfisema, malaria, distrofia muscular, Parkinson, artritis reumatoide, degeneración de la retina, etc. (véase Tabla 3.1). Las defensas antioxidantes naturales son generalmente adecuadas para neutralizar la elevada producción de especies oxidantes reactivas en individuos sanos. Sin embargo, estos antioxidantes disminuyen en su concentración a medida que la edad avanza, y la biosíntesis de enzimas que producen, se incrementa con el envejecimiento.

3.1.1. El estrés oxidativo.

El estrés oxidativo en las células y tejidos generalmente se refiere a la generación incrementada de O2• (anión superóxido) y H2O2. Las Causas de esta elevación de especies oxidantes reactivas se presentan en el siguiente esquema.

Esquema 3.1. Posibles causas del estrés oxidativo.

Las causas antes mencionadas, se van a presentar por la influencia de algunos factores que a continuación se mencionan.

Tabla 3.2 Factores que generan estrés oxidativo en el ser humano.

Factores exógenos Factores endógenos

alimentos Vida sedentaria

Dietas ricas en proteínas y lípidos Ejercicio físico exhaustivo

Xenobióticos pro-oxidantes Procesos inflamatorios (crónicos)

Dietas pobres en antioxidantes Cáncer

Bebidas (café, alcohol) Isquemia/reperfusión

Contaminantes Muerte celular

Humo de cigarros Estrés psicológico.

O3, NO2, SO2, hidrocarburos

Plaguicidas: Paraquat, DDT, eldrin, lindano

Exposición ocupacional (metales, asbestos)

Fármacos

Anticancerígenos

Psoralenos (furocumarinas)

Radiaciones

Radiación ionizante

Radiación ultravioleta

Microondas

Absorbentes dérmicos

Derivados de psoralenos (pigmentadores)

En la actualidad se conocen las especies oxidantes reactivas que se presentan en las células. En términos generales se presentan con átomos de oxígeno (ROS) o con átomos de nitrógeno (RNS). Estas especies se enlistan en la tabla 3.3.

Para fines de nuestro estudio todas las especies oxidantes se agruparán bajo las siglas ROS, tanto las que presentan oxígeno como nitrógeno.

Tabla 3.3 especies oxidantes reactivas.

Especies reactivas con oxígeno (ROS) Especies reactivas con nitrógeno (RNS)

RADICALES RADICALES

Anión superóxido O2• Radical óxido nítrico NO•

Radical hidroxilo •OH Radical dióxido de nitrógeno NO2•

Radical peroxilo •OOR

Radical perhidroxilo •OOH NO RADICALES

Radical alcoxilo •OR Ácido nitroso HNO2

Radical protein hem ferrilo •[Fe(IV)=O] Catión nitronium NO2•

Catión nitrosilo NO•

NO RADICALES Tetraóxido de dinitrógeno N2O4

Peróxido de hidrógeno H2O2 Trióxido de nitrógeno N2O3

Ácido hipocloroso HOCl peroxinitrito ONOO•

ozono O3 alquilperoxinitritos ROONO

Oxígeno singulete 1O2

El anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radiacal hidroxilo se forman como intermediarios en el proceso de reducción de una molécula de oxígeno a agua, como se muestra a continuación:

Esquema 3.2. Generación de especies oxidantes de la molécula de oxígeno.

El oxígeno singulete se forma por la inversión en el spin de uno de los electrones desapareados de la molécula de oxígeno. En esta especie, los electrones de spin contrarios pueden ubicarse en un solo átomo (1gO2) o en ambos átomos de oxígeno (1gO2).

Dado que ni el O21 ni el H2O2 son lo suficientemente reactivos para causar daño al organismo, el radical •OH es considerado una de las especies oxidantes más dañinas. La generación de este radical se ve favorecida por la presencia de metales de transición. Debido a la alta reactividad del •OH, generalmente reacciona en las cercanías a su sitio de formación. Esto constituye un aspecto importante del daño oxidativo, el cual en cierta forma está determinado por la localización de los metales de transición (Hierro, cobre, etc) en la célula.

O2- Fe (II)/Cu(II)

H2O2 •OH

Fe(II)/Cu/II)

Peroxidación de lípidos •OR, •OOR, aldehídos citotóxicos.

Fe (II)/Cu(II)

Tioles (RSH) O2-, H2O2, •OH, •SR.

Fe (II)/Cu(II)

NAD(P)H NAD(P) •, O2-, H2O2, •OH

Fe (II)/Cu(II)

Ácido ascórbico radical semidehidroascorbato,

H2O2, •OH, degradación de

Los productos de ascorbato.

Catecolaminas Fe (II)/Cu(II)

y congéneres O2-, H2O2, •OH, semiquinonas.

Esquema 3.3. Generación de especies oxidantes en los seres vivos.

En los sistemas biológicos, el anión superóxido genera peróxido de hidrógeno mediante la intervención de la enzima superóxido dismutasa (SOD). El H2O2 formado a su vez se descompone en moléculas de agua por la intervención de las enzimas catalasa y glutatión peroxidasa. Aunque esta conversión es muy rápida, si por alguna razón se alterara el funcionamiento de estas enzimas, entonces, el peróxido de hidrógeno podría producir radical hidroxilo mediante los pasos descritos por la reacción de Fenton.

Catalasa

SOD

O2-• + 2H+ H2O2 +O2

Reacción de Fenton

H2O2 + Fe(II) •OH + -OH + Fe (III)

Fe (III) + H2O2 •OOH + H+ + Fe (II)

Fe (III) + O2-• Fe (II) + O2

SOD: Superóxido dismutasa.

Esquema 3.4 Competencia entre sistemas enzimáticos y reacción de Fenton

Los neutrófilos y en menor proporción los monocitos, contienen una hemoproteín peroxidasa, llamada mieloperoxidasa (MPO) en sus gránulos citoplasmáticos. Cuando los neutrófilos se activan, liberan MPO al medio extracelular donde interactúa con H2O2 y Cl- para formar HOCl (ácido hipocloroso). Este ácido tiene un pKa de 7.5, por lo que a nivel fisiológico, se presenta en igual proporción la porción iónica (base conjugada) y la no iónica. Ambas especies son 100 veces más oxidantes que el anión superóxido y H2O2.

3.5 Generación de HOCl de neutrófilos activados

Una de las consecuencias de la generación de HOCl, es la oxidación e inactivación de la -1-antiproteasa (-1-antitripsina). Esta proteína inhibe a la elastasa, la cual es una proteasa importante en los procesos de inflamación. La falta de control de la elastasa, promueve una proteólisis descontrolada. Prueba de esto es que cuando se previene en los neutrófilos la generación de HOCl, las antiproteasas permanecen activas y son capaces de inhibir el daño epitelial.

Esquema 3.6 Relación del daño causado por HOCl y las elastasas.

A nivel de DNA, los ROS activan a la poli(ADP-ribosa) sintetasa, una enzima que polimeriza los residuos de ADP-ribosa del NAD+. Estos eventos están asociados con la disminución de nicotinamida y adenin-nucleótidos, así como la elevación intracelular de Ca(II), lo que desencadena alteraciones celulares que se presentan en el siguiente esquema tomando como ejemplo a los fibroblastos* humanos.

Esquema 3.7 Daño oxidativo a nivel de DNA y consecuencias.

En las células la concentración citosólica del Ca(II) se mantiene en un rango de 0.1 a 0.2 mM. En la parte extracelular, la concentración de este ión es de ≈1.3 mM. Esta diferencia en los valores, permite la existencia de un gradiente electroquímico que favorece la entrada de Ca(II) al interior de la célula por medio de la participación de acarreadores. Por otro lado, existen mecanismos encargados de expulsar el exceso de Ca (II) del interior al exterior de la célula, o secuestrarlo para conservarlo en el interior del retículo endoplásmico, núcleo o mitocondrias. La importancia del Ca(II) es que opera como un sensor para el funcionamiento de varias hormonas y factores de crecimiento.

3.1.2 Peroxidación de lípidos.

Esquema 3.8 peroxidación de lípidos.

Los componentes lipídicos de las membranas celulares son vulnerables a la oxidación debido a la presencia de dobles enlaces en sus estructuras. El ataque de radicales libres a estos compuestos forman lípidos hidroperóxidos (LOOH). Esto puede inducir cambios en la permeabilidad de las membranas y alterar las interacciones lípido-proteínas membranales.

A manera de ejemplo, se muestra la peroxidación del ácido araquidónico en el siguiente esquema.

Esquema 3.9 Peroxidación del ácido araquidónico.

Consecuencias de peroxidación de lípidos.

a) pérdida de ácidos grasos poliinsaturados

b) disminución de la fuidez lipídica

c) permeabilidad alterada de la membrana

d) efectos en las enzimas asociadas a membranas

e) transporte iónico alterado

f) generación de metabolitos citotóxicos de hidroperóxidos lipídicos

g) liberación de material desde compartimentos subcelulares, ejemplo, enzimas lisosomales.

Efectos fisiológicos de los productos de peroxidación de lípidos.

a) peróxidos lipídicos.

Estimulan la síntesis de prostaglandinas (activan a la ciclooxigenasa)

Afectan el crecimiento celular.

b) Ácidos epóxidos

Afectan la secreción de hormonas.

c) alquenal 4-hidroxilos

afectan las actividades de la adenilciclasa y fosfolipasa C.

Reducen el crecimiento y promueven la diferenciación celular

Inhiben la agregación plaquetaria

Bloquean la acción de macrófagos

Bloquean a grupos tioles.

Un aspecto adicional a considerar en este punto, es el referido a los compuestos que va a provocar la proliferación de peroxisomas (Px, corpúsculos celulares ricos en catalasa). A manera de integración se presenta en el siguiente esquema la relación entre los peroxisomas, sus inductores, y las consecuencias que se van a presentar en las células.

Esquema 3.10. Relación entre los inductores peroxisomas y alteraciones celulares L: ácidos grasos; LOOH: ácido graso peroxilo, RE: retículo endoplásmico, Px: peroxisoma.

• Daño oxidativo al DNA: el daño total se obtiene al medir los niveles urinarios de 8-hidroxiguanosina por HPLC.

• Niveles de enzimas antioxidantes: catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa.

• Niveles de antioxidantes de bajo peso molecular y vitaminas: ácido úrico, glutatión, flavonoides, vitamina E y C, -caroteno.

• Daño oxidativo proteínas: determinación de los niveles de prostaglandina F2.

Esquema 3.11 formación del aducto entre el ácido tiobarbitúrico y el malondialdehído.

3.1.3. El estrés oxidativo y los antioxidantes.

Los antioxidantes son sustancias que, cuando están presentes en concentraciones menores compradas con el sustrato oxidable, detienen o previenen significativamente la oxidación de dicho sustrato. El término sustrato oxidable se refiere a cualquier tipo de sustancia endógena. Los antioxidantes pueden ser origen natural o sintéticos como se muestran en la siguiente tabla.

La relación entre ROS y los antioxidantes en los humanos es compleja. Los mecanismos antioxidantes protectores no actúan de forma aislada, sino al parecer lo hacen en forma cooperativa y tiende a presentarse en forma de cascada. La importancia relativa de los antioxidantes depende de cual, cómo y donde la ROS es generado. Por ejemplo, cuando el plasma es expuesto a ozono o NO2•, el ácido úrico actúa como antioxidante, en contraste, éste ácido proporciona poca protección cuando el plasma se expone al HOCl.

Tabla 3.4. Ejemplo de antioxidantes de origen natural y sintéticos.

Antioxidantes de origen naturales: Superóxido dismutasa (SOD), -tocoferol, ácido lipóico, vitamina C, adenosina, transferrina, lactoferrina, glutatión, carotenoides, flavonoides, desferrioxamina.

Antioxidantes sintéticos: tioles (por ejemplo, mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína), agentes quelantes (por ejemplo, hidroxipiridonas), inhibidores de xantina oxidasa, inhibidores de la generación de radical superóxido por los fagocitos.

Moléculas de uso clínico no diseñadas como antioxidantes: penicilamina, aminosalicilatos (solos o como componentes de la sulfasalazina), tetraciclinas, captopril, probucol, propofol, bloqueadores de canales de Ca (II).

En la peroxidación de lípidos, los antioxidantes se clasifican en dos categorías; los inhibidores preventivos, los cuales retardan la fase de iniciación de la oxidación, y los inhibidores de la fase de propagación (antipropagadores). Los preventivos pueden inducir la descomposición de hidroperóxidos en compuestos inactivos, por ejemplo, tioles, peroxidasa, catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión transferasa, -caroteno, -tocoferol. Los antipropagadores interrumpen la autoxidación al reaccionar con radicales libres. Ejemplo de estos antioxidantes son vitamina C, -caroteno, ácido úrico, fenoles, furfurales, furanonas. Es importante señalar que si un antioxidante protege contra la peroxidación de lípidos no necesariamente protegerá del daño oxidativo al DNA o a las proteínas.

Los antioxidantes se pueden agrupar según sus funciones específicas como se muestra en la siguiente tabla.

Tabla 3.5 Funciones específicas de antioxidantes.

Antioxidantes Secuestradores de metales

Vitamina E Extracelular

-caroteno Albúmina (Fe,Cu)

VitaminaC Transferrina (Fe)

Glutatión Ceruplasmina (Cu)

Ubiquinonas Intracelular

Ácido úrico Ferritina (Fe)

Carnosina Metalotioneina (Cu)

Anserina

Regenerador de antioxidantes

Enzimas de destoxificación Glutationdisulfuro reductasa

Superóxido dismutasa Glu-6-fosfato deshidrogenasa.

Catalasa

Peroxidasas

Glutatión peroxidasa/transferasa

La distribución de los antioxidantes en la célula se presenta a continuación.

Esquema 3.12. Distribución de los antioxidantes en la célula.

3.1.3.1 El glutatión como agente antioxidante.

El removedor más importante de H2O2 en la célula humana es la glutatión peroxidasa (GSHPX), la cual requiere selenio para poder actuar. Esta enzima utiliza al glutatión reducido (GSH) para oxidarlo (GSSG).

Esquema 3.13 el glutatión como antioxidante y en la Fase II del metabolismo.

8.3.3.2. La vitamina E (-tocoferol) como antioxidante.

La vitamina E es el principal antioxidante liposoluble en las membranas celulares. Además de prevenir el daño oxidativo celular, esta vitamina bloquea la formación de nitrosaminas, protege al organismo de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y reduce el daño oxidativo provocado por el ejercicio excesivo. El efecto fisiológico de la vitamina E, incluye el control de la fluidez de la membrana, incremento de ciertas respuestas inmune mientras disminuye la quimiotaxis de los neutrófilos, reduce el daño isquémico por alteraciones cardiacas, agregación plaquetaria.

El mecanismo por el cual la vitamina E, elimina radicales libres se presentan en el siguiente esquema.

Esquema 3.14. Mecanismo de la actividad antioxidante de la vitamina E.

3.1.3.3. La vitamina C (ácido ascórbico) como antioxidante.

Generalmente se acepta que la vitamina C (y posiblemente GSH) puede reducir al radical de la vitamina E a -tocoferol, formando radical dehidroascorbato. La vitamina C es un antioxidante in vivo importante porque el radical dehidroascorbato es mucho menos reactivo que aquellos que son eliminados por esta vitamina.

Varias enzimas pueden regenerar vitamina C de dehidroascorbato usando NADH o GSH. Sin embargo, estas enzimas son intracelulares por lo que los niveles extracelulares de vitamina C disminuyen bajo condiciones de estrés oxidativo. Un aspecto importante a señalar es que la vitamina C in vitro se comporta como agente pro-oxidante, de tal manera que cuando la vitamina C entra en contacto con metales de transición genera •OH, por lo que se tiene que analizar su utilidad en la formulación de alimentos y polivitamínicos.

Esquema 3.15 Vitamina C.

3.2 Aspectos generales de la contaminación del aire.

La contaminación de nuestro medio ambiente se ha convertido en un problema de gran dimensión en los últimos años por el incremento de las actividades industriales, agrícolas y la población en general. Se entiende por contaminación, la presencia de cualquier materia o energía que al incorporarse al medio ambiente cambia su composición. En este ámbito, el estudio de la contaminación del aire involucra muchas disciplinas como la química, la ingeniería, la epidemiología, ecología, toxicología, meteorología, economía y política. No es un fenómeno nuevo, aunque en años recientes, ha adquirido marcada relevancia. La forma más visible de contaminación del aire es el humo, que según su origen, está formado por muchos constituyentes.

3.2.1 Los tipos de contaminación del aire.

Los tipos y fuentes de contaminación del aire más encontrados anualmente en todo el mundo se enlistan en la tabla 8.1; los óxidos de azufre (SOx), son contaminantes originados principalmente por la actividad industrial y, en menor proporción, por humos emitidos por camiones diesel. Los óxidos de nitrógeno (NOx), son causados por la combustión de combustibles de automóviles, los cuales aportan el 62% del NOx y el 98.5% del CO en la ciudad de México. Los hidrocarburos son emitidos por los automóviles en primer lugar, y la industria en segundo lugar. El ozono, se considera un contaminante secundario pues se forma en la atmósfera por la interacción de los óxidos de nitrógeno y los hidrocarburos como se ilustrará más adelante.

Tabla 3.6. Contaminantes del aire y sus fuentes principales a nivel mundial.

Contaminantes del aire % encontrado Fuentes de contaminación % emitido

Monóxido de carbono 52 Transporte 60

Óxidos de azufre (SOx) 18 Industria 18

Hidrocarburos 12 Compañías eléctricas 13

Partículas 10 Calentamiento espacial 13

Óxidos de nitrógeno (NOx) 6 Basura 3

Los tipos generales de contaminación del aire se presentan como:

a) Contaminación de tipo reductiva. Se caracteriza por altas concentraciones de SOx y partículas. Se origina de la combustión incompleta de carbón. Viene acompañado de niebla y bajas temperaturas.

b) Contaminación de tipo oxidante (fotoquímica). Se presenta con altas concentraciones de ozono, NOx e hidrocarburos. Entre sus fuentes, se encuentran los humos por combustión incompleta de los carros. Se ve favorecido por las inversiones térmicas.

La presencia de los diversos contaminantes es variable durante el transcurso del día como se muestra en el esquema 8.1. Después de la salida del sol, los niveles de NO en la atmósfera se reducen marcadamente, disminución que es acompañada por un incremento en la cantidad de NO2. Durante el medio día (significativamente después que la concentración de NO ha disminuido), los niveles de aldehído y agentes oxidantes se eleva de manera muy importante. La concentración de hidrocarburos por la mañana se eleva significativamente y luego disminuye en el transcurso de la tarde.

Esquema 3.16. Variaciones en las cantidades de los contaminantes a lo largo de un día.

Dos factores adicionales influyen en el agravamiento de la contaminación del aire en la ciudad de México. En primera instancia, las montañas que rodean a la ciudad impiden la libre circulación del aire que dispersaría los contaminantes, y en segundo lugar, el fenómeno de la inversión térmica. Con frecuencia los habitantes de la ciudad piensan que las inversiones térmicas son causadas por la contaminación ambiental; sin embargo, las inversiones ocurren normalmente en el invierno en muchas ciudades del mundo. El problema de la ciudad de México, es que el nivel de contaminantes puede elevarse lo suficiente para causar daños significativos a la salud debido a la presencia de inversiones térmicas. En condiciones normales, el aire se hace más frío a medida de que asciende en altura. La razón de esto es que a mayor altura la presión atmosférica es menor, y según el principio de los gases, a menor presión menor calentamiento. La velocidad a la cual una masa de aire se enfría cuando se descomprime varía con la humedad; presenta valores de 1°C cada 100m en atmósferas muy secas y hasta valores de 0.6 a 0.3°C cada 100m en atmósferas muy húmedas. En el verano, al medio día, los rayos del sol calientan tanto el suelo como la capa de aire cercana al mismo, este aire caliente se encarga de dispersar los contaminantes al formar corrientes ascendentes. En las noches frías, sin embargo, la situación se invierte. La tierra no recibe luz solar pero emite calor (radiación infrarroja) hacia las capas superiores de la atmósfera. Como consecuencia, el suelo se enfría así como las capas de aire cercanas a él. A este fenómeno se le conoce como inversión térmica. La capa de aire frío a nivel del suelo se encuentra, desde el punto de vista físico, en forma estable. Si este aire frío sube se va a comprimir aún más debido a que tendrá menor temperatura que el aire que la rodea. Al estar más frío estará menos expandido, será más denso y tenderá a bajar nuevamente. En noches de inversión térmica, la atmósfera se mantiene quieta, sin turbulencias. Los contaminantes no se dispersan hacía las capas superiores de la atmósfera, sino que se acumulan sobre la ciudad. Los meses con mayores inversiones térmicas son los de invierno donde se conjugan las bajas temperaturas con el ambiente seco.

En México sería peligroso que en un día invernal, el sol no calentará lo suficiente para romper la inversión térmica durante varios días, entonces las consecuencias serían extremadamente peligrosas para los habitantes de esta ciudad al acumularse cantidades nocivas de contaminantes.

3.2.2. Aspectos básicos del aparato respiratorio.

Para iniciar el estudio del efecto toxicológico de los contaminantes de aire, mencionaremos algunas de las funciones pulmonares que se encuentran comprometidas por la exposición a los mismos.

3.2.2.1. Regiones básicas: región nasofaríngea, región traqueobronquial, región alveolar.

Los pulmones presentan un gran área de absorción, alrededor de 50 a 100 m2 en el hombre; presentan una excelente irrigación sanguínea y la barrera entre el aire en los alvéolos y la corriente sanguínea es tan delgada como el grosor de dos capas de células.

Debido a esta característica anatómica de los alvéolos, la absorción desde el pulmón es muy rápida y eficiente. A nivel del tracto respiratorio, los diferentes tipos de células que allí se encuentran desarrollan diversas actividades, mismas que a continuación se mencionan.

Esquema 3.17 Estructuración del sistema respiratorio.

Esquema 3.18 Separación entre la superficie alveolar y el torrente sanguíneo.

Tabla 3.7 Funciones pulmonares y su importancia para la toxicidad de xenobióticos.

Función Tipo de células Sustancias endógenas Xenobiótico

Absorción Tipo I. Lámina basal endotelial, Clara O2, serotonina, nora-drenalina. Anestésicos gaseosos, CO, aminas, NOx, O3, paraquat.

Excreción Tipo I. Lámina basal endotelial, Clara CO2, cetonas y aldehídos volátiles. Alcoholes, hidrocarburos volátiles.

Metabolismo Tipo II, Clara, endoteliales Esteroides, angiotensina, bradikinina CCl4, benzo(a)pireno, cumarinas.

Endócrina Tipo II, endoteliales, macrófagos Prostaglandinas, histamina, angiotensinas. Gel de sílice, aminas, histaminas.

Exócrina Tipo II Surfactantes Aflatoxinas al alterar la síntesis de surfactantes.

3.2.2.2 Ingreso de las partículas sólidas y líquidas en el tracto respiratorio.

Según sea el tamaño de la partícula se irán reteniendo en la porción del sistema respiratorio.

• Región nasofaríngea. Partículas de 5 m de diámetro o mayores.

• Región traqueobronquial: Partículas entre 2-5 m de diámetro.

• Región alveolar: Partículas menores o iguales a 1 m de diámetro.

Después de que las partículas han sido depositadas en la región alveolar pueden ser disueltas y absorbidas al torrente sanguíneo. Si estas partículas son fácilmente solubles, entonces son fagocitadas y transferidas directamente al sistema linfático donde pueden permanecer almacenadas por un periodo considerable de tiempo. La absorción de partículas puede ser controlable por la solubilidad y características de transferencia de la propia membrana.

3.2.2.3. Ingreso de gases y vapores al tracto respiratorio.

El grado de absorción depende de la solubilidad del compuesto gaseoso en la sangre. Los muy solubles pueden ser absorbidos por un solo movimiento de respiración. Para tales compuestos, un incremento del flujo sanguíneo no afectaría su velocidad de absorción, la única forma de hacerlo sería aumentando la ventilación pulmonar. Por otro lado, los gases poco solubles presentan una capacidad limitada de absorción. El torrente sanguíneo se satura rápidamente y la única forma de acrecentar su paso a través de las membranas, se lograría al aumentar el flujo sanguíneo.

Tabla 3.8 Solubilidad de algunas sustancias en el plasma.

Insolubles Solubles Ligeramente solubles

NOx NH3 X2

AsO3 HCl O3

CoCl SO2 PCl4

HF

H2SO4

3.2.2.4. Excreción por vía pulmonar.

Los pulmones son la ruta de excreción importante para sustancias volátiles y metabolitos gaseosos de xenobióticos. Por ejemplo, cerca del 60% de una dosis del benceno es eliminada por el aire expirado. La excreción se lleva a cabo por difusión simple desde el torrente sanguíneo hacia los alvéolos. Esta es una ruta eficiente para compuestos lipofílicos que pasan rápidamente por las membranas delgadas que dividen al torrente sanguíneo del lumen alveolar. Habrá un continuo gradiente de concentración entre la sangre y los alvéolos debido a la rápida remoción de los vapores desde los pulmones y el flujo sanguíneo rápido hacia los mismos.

3.3. El Ozono.

3.3.1. El ozono como contaminante secundario.

El ozono surge de una reacción cíclica entre el dióxido de nitrógeno y oxígeno, con la luz ultravioleta y los hidrocarburos como catalizadores:

U.V.

NO2 NO + O•

O• + O2 O3

O3 + NO NO2 + O2

Esquema 3.19 Ciclo natural donde se genera y se consume el ozono.

Dado que el NO2 se genera por la reacción de NO con el ozono, se presenta un comportamiento cíclico.

Con la presencia de hidrocarburos, especialmente compuestos olefínicos (insaturados) y compuestos aromáticos, el ciclo anterior sufre modificaciones, generando radicales al reaccionar con el oxígeno y compuestos oxidados, que reaccionan con NO para producir NO2 como se muestra con el ejemplo específico del metano.

CH4 + O• CH3• + OH•

CH3• + O2 CHCOO•

CH3COO• + NO CH3O• + NO2

CH3O• + O3 Varios productos

CH3O• + O2 HOO• + HCOH

CH3O• + NO2 CH3OONO2 (Nitrato de peroxiacetilo PAN)

Esquema 3.20. Influencia de los hidrocarburos en la generación de sustancias toxicas.

Con la presencia de los hidrocarburos se rompe el ciclo incrementando las concentraciones de NO2 y del O3 mientras que los niveles de NO disminuyen.

Otro aspecto que debe señalarse es la generación de especies ácidas por la presencia de ozono u oxígeno, frente a especies de NO2 o SO2.

O2

H2O + SO2 H2SO4

U.V.

Ozono

H2O + NO2 HNO3

U.V.

3.21 Generación de especies ácidas.

La mayor concentración e ozono, en la ciudad de México se da en el suroeste. Esto se debe a que el NO2, cuya fuente se encuentra en el noroeste, así como los hidrocarburos emitidos por los más de dos millones de automóviles, son transportados por los vientos que van del norte al suroeste, y en su camino reaccionan con la luz solar para generar ozono que se acumula en el suroeste de la ciudad.

3.3.2. Efectos tóxicos del ozono.

a) A concentraciones entre 50 a 1 ppm.

El ozono es un irritante pulmonar que puede causar la muerte por edema pulmonar*. Este transtorno se presenta en conejos expuestos a 50 ppm o ratones expuestos a 20 ppm, por un tiempo de tres horas. El ozono produce descamación epitelial en las áreas ciliadas, y ocasionan cambios degenerativos de las células Tipo I y tumefacción o rotura del endotelio capilar, en los alvéolos. La exposición prolongada puede causar engrosamiento de los bronquíolos respiratorios terminales, se observó bronquitis crónica, fibrosis en varias especies expuestas a concentraciones ligeramente mayores a 1 ppm.

b) A concentraciones entre 0.75 a 0.12 ppm.

Si las concentraciones de ozono oscilan entre 0.25 ppm a 0.75 ppm producen respiración rápida y superficial, tos y sequedad de la garganta; esto se debe a que el ozono empieza a atacar las partes periféricas del sistema respiratorio. En niños una exposición a 0.12 ppm durante 1 hr, produce una disminución en la función pulmonar y en el volumen de la fuerza respiratoria. El ozono también incrementa la sensibilidad de los pulmones a la acción de algunas sustancias como la histamina, acetilcolina y alergénos. En experimentos de laboratorio, se ha observado una mayor incidencia de infecciones respiratorias en ratones, debido quizás a la dificultad de depuración provocada por el ozono, o a los daños que se ocasionan a las actividades fagocitarias. Se ha observado que la letalidad del ozono está influenciada por su concentración, el tiempo de exposición y la temperatura. La influencia de este último parámetro, se muestra en los siguientes datos con animales del laboratorio un cambio de 27 °C a 32°C en la temperatura ambiente, duplica el efecto tóxico del ozono en ratones jóvenes.

c) A concentraciones crónicas de 0.1 ppm.

Numerosos estudios demuestran que las exposiciones a ozono a niveles tan bajos como 0.1 ppm altera la susceptibilidad de ratones hacía bacterias patógenas. Estudios posteriores han mostrado que los ratones forzados a realizar ejercicio bajo atmósfera de ozono sufren una mayor incidencia de muerte por bacterias debido a la mayor cantidad de ozono respirado. Esto tiene implicaciones en la precaución que deben observar las personas que hacen ejercicios cuando los niveles de ozono atmosférico son muy altos.

3.4 Las partículas.

La mayores concentraciones de partículas en la zona metropolitana se localizan al noreste, debido a que son zonas secas, no arboladas y con deficientes servicios sanitarios. La concentración promedio de partículas en la zona norte es de 300 mg/m3. Por lo que respecta al sur de la ciudad, es de 130 mg/m3. Estos valores comprenden estudios realizados durante los periodos de 1976-1986. Aunque los vientos dominantes de norte al suroeste arrastran a las partículas, éstas se ven obstaculizadas por las colinas de Chapultepec, Tacubaya y Mixcoac, por lo que la zona con menor presencia de partículas se ubica al oeste de la ciudad. En el noreste de la ciudad se ha reportado que la norma mexicana de PST (275 mg/m3 en un periodo de 24 hr) se rebasa en el 90% de los días del año. Los efectos nocivos de las partículas suspendidas se manifiestan por una parte, en la reducción de la visibilidad, lo cual es un fenómeno sumamente notorio en el valle de México, y por otro, los daños que ocasionan a la salud, y que posiblemente a largo plazo sean más graves que los que pueda causar el ozono. En México las fuentes principales de partículas suspendidas provienen de a) procesos de combustión; b) procesos industriales, como la fabricación del cemento; c) de la formación fotoquímica de aerosoles con contenidos de nitratos y sulfatos; d) durante la época de estiaje y tolvaneras formadas por la acción de vientos sobre superficies desprovistas de vegetación.

3.4.1. La deposición de las partículas en el tracto respiratorio.

La deposición de las partículas en el tracto respiratorio ocurre mediante tres formas diferentes que son:

a) Impactación, se presenta cuando las partículas cambian de dirección en su trayectoria al ir viajando por el tracto respiratorio, especialmente en la región nasofaríngea.

b) Sedimentación, (intercepción), se presenta cuando las partículas precipitan por acción de la gravedad o cuando son interceptados por las paredes del tracto respiratorio. Se presenta principalmente en los pequeños pasos de aire.

c) Difusión (movimiento browniano), se presenta con partículas pequeñas, las cuales son distribuidas aleatoriamente por el movimiento del aire pulmonar. Se presenta a nivel alveolar.

Esquema 3.22 formas de deposición de partículas en el tracto respiratorio.

En el sistema respiratorio la medida crítica para evaluar la toxicidad es la deposición regional de las partículas, en lugar de la cantidad retenida de las mismas. El sitio de deposición afecta.

a) la severidad de las consecuencias del tejido dañado,

b) el grado de absorción

c) los mecanismos de aclaración para la remoción corporal de dichas partículas.

Las consecuencias de las diversas formas de deposición de las partículas, así como su aclaración a nivel pulmonar cambia según sea el sitio anatómico en donde esto suceda.

Numerosos agentes ocupacionales inducen procesos inflamatorios que involucran a los componentes de la pared alveolar: células epiteliales, células intersticiales, tales como los fibroblastos, células endoteliales vasculares, colágenos y elastina. Aunque no se ha establecido aún una clara correlación entre la exposición crónica a agentes contaminantes con la generación de cambios fibróticos en el hombre, la inhalación crónica de sustancias tales como el gel de sílice y asbestos producen un conjunto de alteraciones broncopulmonares fibrosas conocido como neumoconiosis.

Tabla 3.9 Deposición, aclaramietno y efecto tóxico de las partículas.

Compartimento Deposición Aclaramiento Efecto tóxico

Región nasofaríngea Impactación, difusión, sedimentación, (minutos), movimiento ciliar ascendente, estornudos. Inflamación, ulceración, cáncer.

Región traqueobronquial Impactación, difusión, sedimentación. (horas a días), movimiento ciliar ascendente, tos Broncoespasmos, obstrucción, cáncer.

Región alveolar Sedimentación, difusión (horas a años), solubilización fagocitosis intersticial Inflamación, edema, enfisema, fibrosis, cáncer.

Un tipo de esta neumoconiosis es la asbestosis, la cual es una fibrosis donde el tejido especializado es reemplazado por colágeno. Se ha demostrado relación entre asbestosis y cáncer pulmonar. Cuando una persona se expone a partículas de asbestos, la mayoría de estas serán removidas por el movimiento ciliar ascendente. Sin embargo, las partículas pequeñas (<1m) alcanzarían el nivel alveolar donde serían englobadas por los macrófagos. Algunos de estos macrófagos se moverán hacia las paredes de los bronquios, donde las partículas son depuradas al ser expulsadas por el movimiento ciliar.

Otros macrófagos pasarán a través de los vasos capilares, para entrar al torrente sanguíneo donde serán trasladados a otros órganos o moverse hacia la pleura. Una vez fuera del aparato respiratorio las partículas se distribuyen por el sistema circulatorio arribando primeramente a la aurícula izquierda del corazón. De éste órgano son posteriormente distribuidas hacia otras partes del organismo.

Esquema 3.23 Depuración de partículas en el sistema respiratorio.

Esto indica que las partículas inhaladas pueden causar daño (fibrosis) en órganos como el hígado y vejiga de trabajadores expuestos. Estudios epidemiológicos han mostrado que trabajadores de asbestos presentan mayor incidencia de cáncer gastrointestinal, tracto biliar, renal y mesotelioma (cáncer de pleura).

Bibliografía

1. Curtis D. Klassen, et al. Casarett and Doull’s Manual de Toxicologia. 5a ed. Mc Graw Hill, Interamericana 2001.

2. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9th. Edition, McGraw-Hill, 1995.

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