CORRELACIÓN CLÍNICA.

Caso numero 8 Obesidad

CORRELACIÓN CLÍNICA
a) Aspecto histológico descrito explícitamente.

Las células grasas o adipocitos se encuentran en forma aislada o en pequeños  grupos en el tejido conectivo laxo y cuando se encuentran organizadas en lobulillos se les denomina tejido adiposo. Morfológicamente los adipocitos se dividen en dos tipos, el tejido adiposo pardo y blanco. El tejido adiposo pardo o fetal se encuentra en el ser humano en etapas tempranas del desarrollo, aparece en la etapa embrionaria y continúa hasta meses después del nacimiento. El color está condicionado por una red capilar fina y por la presencia de abundantes mitocondrias. El tejido adiposo pardo tiene utilidad como fuente de carbohidratos y en la síntesis de agua. El tejido adiposo blanco se encuentra normalmente en el hombre adulto. Su color puede variar a amarillo dependiendo de la concentración de carotenos. Los adipocitos son células que contienen lípidos en el citoplasma, por lo que con el procesamiento del tejido y teñido con H&E tienen aspecto vacío. El citoplasma es delgado y el núcleo es rechazado y comprimido hacia la periferia. El tejido adiposo blanco constituye en forma normal 15-20% de peso corporal de hombres adultos y de 20-25% del peso de mujeres adultas. Interviene fundamentalmente en la captación, síntesis, almacenamiento y movilización de lípidos neutros. La absorción de los ácidos grasos en el tubo digestivo, ingeridos en la dieta, en forma inicial entra en contacto con una lipasa pancreática y a su vez con la bilis que emulsiona las grasas. La mayor parte de los lípidos ingeridos se convierte en el intestino en ácidos grasos y glicerol, 30% son convertidos en monoglicéridos. Éstos últimos son absorbidos con rapidez por las células epiteliales de revestimiento. En el citoplasma de las células se combinan con ácidos grasos y forman nuevamente triglicéridos. La grasa de neoformación aparece como gotas submicroscópicas rodeadas de proteínas, denominadas quilomicrones. Los quilomicrones abandonan a las células epiteliales en la porción basal y penetran a los capilares linfáticos y finalmente entran a la circulación general. Los quilomicrones localizados en las zonas más periféricas de los capilares, entran en contacto con una lipasa liberada por las células endoteliales, la lipotroteín lipasa. Nuevamente se convierten en ácidos grasos y glicerol. Las grasas intracitoplasmáticas recién formadas tienen aspecto semejante al de los quilomicrones, pero no están rodeadas de proteínas, sino de una membrana limitante rica en electrones, éstos son llamados liposomas que se unen y forman gotas de grasa. Otra fuente de formación de lípidos es a través de residuos del metabolismo de los carbohidratos y aminoácidos, que son convertidos en ácidos grasos de cadena larga.

La liberación de ácidos grasos a partir de los adipocitos se lleva a cabo a través de la interacción con la lipasa de triglicéridos, que en condiciones de reposo de encuentra inactiva. Es activada por la interacción con hormonas lipolíticas, como por ejemplo la adrenalina o la noradrenalina, sobre su receptor específico en la superficie de la célula, con activación del adenosil monofosfato cíclico (AMPc) y la activación final de la lipasa tisular. Diferentes hormonas tienen acción directa sobre el metabolismo de los lípidos del tejido adiposo. Las dos hormonas que tienen una acción directa sobre el metabolismo del tejido adiposo son la insulina y la adrenalina. La insulina entra en contacto con receptores específicos de los adipocitos y regulan la capacidad de almacenar energía, a través de un segundo mensajero, el AMPc. Cinco subtipos de adrenorreceptores están involucrados en la regulación adrenégica del tejido adiposo blanco y pardo. Sus efectos en la producción AMPc y la respuesta celular relacionada con el mismo están mediados a través de la actividad de la adenilil ciclasa, al estimular los receptores β-1, β-2 y β-3 e inhibición de los receptores α-2. La activación de los adrenorreceptores α- 1 estimula la actividad de la fosfoinositidasa C, llevando a la formación de inositol 1, 4, 5–trifosfato y diacilglicerol. Con la consecuente movilización intracelular del Ca2+ almacenado y la activación de la proteíncinasa, y finalmente iniciar la respuesta celular. El equilibrio entre los varios subtipos de adrenorreceptores es el punto de regulación que determina el efecto final de las aminas fisiológicas en el adiposito, tanto in vitro como in vivo. Hay grandes diferencias entre la grasa blanca y la grasa parda, en cuanto a la distribución de adrenorreceptores y su importancia en el control de la célula adiposa. Hay regulación heteróloga de los β-adrenorreceptores reportada con glucocorticoides, mientras que las hormonas sexuales esteroideas muestran regulación por la expresión de α-2- adrenorreceptores (andrógenos) y la alteración de la actividad de la adenilil ciclasa por los estrógenos. Los glucocorticoides y la hormona del crecimiento tienen un profundo efecto en la composición corporal, inclusive en la proporción de tejido adiposo. Los glucocorticoides favorecen la acumulación de lípidos, al menos parcialmente por la estimulación de la activación de la lipotroteín lipasa. Los efectos de los glucocorticoides en cuanto a la movilización de los lípidos es aún controversial, en algunos estudios in vivo sugieren que no tienen efecto o estimulan la lipólisis, mientras hay otros que demostraron lo contrario. La hormona del crecimiento reduce la cantidad de tejido adiposo e incrementa la liberación de ácidos grasos. Tradicionalmente se consideró que el papel funda- mental de los adipocitos fue el de almacenar energía, los ácidos grasos se liberarían cuando los requerimientos energéticos lo requirieran.

El papel metabólico del tejido adiposo adulto, tejido adiposo blanco, es complejo. Este tejido es necesario para la homeostasis de la glucosa y en los procesos inflamatorios. Un cambio importante en cuanto al concepto adinámico de los adipocitos, fue el descubrimiento de la leptina, esta hormona es producida por los adipocitos blancos, lo que le confiere a este tejido propiedades endocrinas. Los niveles de leptina son una señal importante que provee la información al sistema nervioso central de la energía almacenada en el tejido adiposo. La leptina también regula una amplia variedad de procesos fisiológicos, entre ellos el peso corporal. No se conoce realmente el mecanismo por el cual los adipocitos cuantifican la cantidad de energía almacenada. La vía metabólica de las hexosaminas ha sido propuesta como el mecanismo por el cual las células censan la entrada de nutrientes, particularmente la glucosa. Recientemente esta vía se ha sugerido que regula la leptina sérica en ratas, por lo que se ha propuesto que los productos terminales de la biosíntesis de hexosamina (UDO-N-acetilglucosamina), pueda ligar el flujo de glucosa dentro de los adipocitos con la síntesis y liberación de leptina. Algunas evidencias sugieren que la glucosa es un determinante importante de la producción de leptina. La leptina sérica humana se eleva por hiperglicemia euglicémica prolongada (9 horas). Transitoriamente después de comer hay una reducción de leptina sérica, este efecto puede ser atenuado por la infusión de glucosa. Estas observaciones sugieren que el metabolismo de la glucosa regula la producción de leptina en los adipocitos, este efecto pude ser mediado por la biosíntesis de la hexosamina. El primer paso en la síntesis de UDP-N- acetilglucosamina es catalizado por la glutamina: fructuosa-6-fosfato aminotransferasa (GAFT), la que transfiere el grupo amino de la glutamina a la fructuosa- 6-fosfato, formando la glucosamino-6-fosfato. Otros pasos enzimáticos no regulados llevan a la formación de UDP- N-acetilglucosamina. Aproximadamente 2–3% de la glucosa ingerida entra la vía biosintética de la hexosamina. Esta vía metabólica puede estar implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina en el músculo esquelético humano, recientemente se ha descrito que la expresión del gen ob está incrementado en el tejido adiposo. Además de la leptina los adipocitos secretan diferentes proteínas. Las proteínas secretadas son citosina inflamatorias, otras están involucradas en el metabolismo de lípidos, en la hemostasis o en el sistema del complemento. El efecto de estas proteínas puede se autocrino o paracrino. La metalotioneína es una proteína que se une a metales en repuesta al estrés y puede tener un papel antioxidativo. La resistina es un factor específico del tejido adiposo que induce la resistencia a la insulina, ligado a la diabetes y obesidad. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) puede reducir la cantidad de tejido adiposo, debido a su capacidad de inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la lipogénesis y estimular la lipólisis e inducir la apoptosis. Los niveles plasmáticos y la producción de TNF-α están incrementados en la obesidad, pero a pesar de esto la hipertrofia del tejido adiposo persiste, lo que sugiere que los efectos hormonales de la obesidad pueden modificar los efectos del TNF-α y llevar a la resistencia hacia él. El TNF-α regula en forma positiva a la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa enzima 1, que es la responsable de la generación de cortisol a través de la cortisona inactiva, una enzima presente en el tejido adiposo y elevado en la obesidad central. En los preadipocitos y adipocitos maduros, existen dos receptores de TNF-α, el p55 y p80. El TNF-α induce la apoptosis al activar a los ejecutores, como la enzima convertidora de IL-1β (ICE) y a las proteasas de cisteína semejantes a ICE, las denominadas caspasas. ICE escinde a la pro IL-1β de 33 Kd y la convierte en una IL-1β de 17.5Kd, biológicamente activa. La sobre expresión de ICE produce apoptosis.

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