Neoplasias mieloproliferativas.

Neoplasias mieloproliferativas

Introducción

• Se le llaman neoplasias mieloproliferativas (NMP) a los sistemas tumorales del sistema hematopoyético mieloide
• Son caracterizados por:

• Proliferación exagerada de las líneas:

• Eritrocítica[pic 1][pic 2]
• Granulocítica
• Trombocítica
• Fibroblásticas

• Los síndromes proliferativos

• Agudos

• Corresponden a:

• Leucemias agudas mieloblásticas

• Crónicos

• Principales

• Corresponden a:

• Leucemia granulocítica crónica (LGC)
• Policitemia vera (PV)
• Trombocitemia esencial (TE)
• Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide agnogénica (MF/MMA)

• Menos frecuentes e importantes

• Como:

• Leucemia neutrofílica crónica
• Leucemia eosinofílica crónica/ síndrome hipereosinofílico
• Enfermedad mieloproliferativa no clasificable

Fisiopatología[pic 3]

• Han sido considerados como los elementos:

• Factores de crecimiento

• FCI-I (Factor de crecimiento parecido a insulina 1).
• PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas).

• Receptores de la célula para los factores de crecimiento (Receptor de EPO, cMPL o receptor de TPO).
• Transductores que ramifican señales celulares y
• Efectos nucleares.

• El defecto primario puede ser la mutación adquirida en la célula tallo
• También puede presentarse en células con compromiso de linaje

• Lo que le permite a la célula escapar del control que regula su proliferación o diferenciación.

Mutación JAK2 (V617 F)

• La translocación balanceada entre los cromosomas 9 y 22 da como resultado el cromosoma Philadelphia[pic 4]

• Transcribe un gen quimérico conocido como bcr/abl

• Hay una nueva mutación causal en el gen JAK 2 que ha sido identificada en los NMP bcr/abl negativos

• Esto ha permitido que se subdividan los SMP en

• JAK (V616F) positivos
• JAK (V616F) negativos

• La familia de cinasas de tirosina tipo Janus comprende de 4 miembros:

1. JAK 1
2. JAK 2

• Fue identificado en 1989
• Codifica una tirosín cinasa citoplasmática responsable de la señalización de varios receptores de factores de crecimiento incluyendo:

• IL3[pic 5][pic 6]
• EPO
• TPO

1. JAK 3
2. Tyk 2

• La mutación puntual adquirida JAK2

• Es una mutación somática de JAK2 en un residuo altamente conservado del dominio autoinhibitorio (JH2)
• En el nucleótido 1849 en el exón 14 (Cambio de guanina por timina)

• Resulta en la sustitución de fenilalanina por valina en el codón o posición 617.
• Lo que promueve

• El crecimiento citocina-independiente (EPO e IL3)
• La activación de las vías constitutiva de las vías de señalización

• STAT5 y PI3K
• ERK y ATK
• Con pérdida de la autoinhibición de JAK2

Policitemia vera

• Es una entidad de la CTH de inicio insidioso, curso crónico y causa desconocida
• Está caracterizada por:

• Proliferación excesiva y sostenida de

• Células eritroides[pic 7][pic 8]
• Células granulocíticas
• Células megacariocíticas

• Por definición, la producción eritroide es dominante y se expresa por medio de una aumento en la magnitud del volumen eritrocítico (VE).
• Otras manifestaciones de la proliferación celular, leucocitosis y trombocitosis ocurren en forma variable pero casi siempre están en los pacientes
• La médula ósea está hiperplásica (La causa se desconoce)

Patogénesis

• La anormalidad fundamental es la hiperplasia en médula ósea de los precursores de:

• Glóbulos rojos
• Granulocitos
• Plaquetas

• Como resultado hay una producción excesiva de estás células y por tanto un aumento de su número en sangre periférica (SP).
• Se han sugerido algunos posibles mecanismos para explicar el incremento en la proliferación

• Proliferación neoplásica sin control de las células tronco
• Presencia de un factor proliferativo anormal que actúa sobre las células tronco normales
• Sensibilidad aumentada de las células tronco a eritropoyetina

Datos clínicos

• Todos los datos clínicos sin excepción pueden relacionarse más o menos directamente con anormalidades cuantitativas o cualitativas de: [pic 9]

• Glóbulos rojos
• Serie mieloide
• Megacariocitos
• Plaquetas

• Es posible atribuir los síntomas y signos como resultado de:

• Aumento del espacio vascular
• Aumento del volumen sanguíneo
• Lentitud de flujo de sangre

• Como resultado del aumento de viscosidad de ésta.

• Los síntomas son causados principalmente por:

• Volumen sanguíneo aumentado
• Por complicaciones trombóticas
• Complicaciones hemorrágicas

• La hipervolemia e hiperviscosidad resultantes causan

• Distensión vascular
• Alteración del flujo sanguíneo
• Hipoxia tisular

• Los datos mas sobresalientes en la exploración física son:

• Esplenomegalia
• Color rojo en la piel y membranas mucosas
• Congestión de vasos conjuntivales
• Ingurgitación de venas de la retina.

• Las complicaciones trombóticas se presentan en 30% de los enfermos y son las causas más importantes de morbimortalidad:

• Proceso vascular cerebral (más común)
• Infarto al miocardio
• Oclusión arterial periférica
• Trombosis de venas profundas
• Embolia pulmonar

Datos de laboratorio

• Los datos más importantes de la PV es que el VE está aumentado
• Si la entidad llega a fases más avanzadas van apareciendo anisocitosis y poiquilocitosis que llegan a ser muy acentuadas, junto con presencia de ovalocitos, eliptocitos y formas en lágrima.
• Aparece normoblastemia
• La Leucocitosis es frecuente en cifras de 12,000 a 20,000 pero ocasionalmente pueden llegar a 50,000.
• Es posible que surjan metamielocitos y mielocitos.
• En la gran mayoría de los casos, la fosfatasa alcalina de los leucocítos (FAL) está aumentada, al igual que el número de plaquetas: 500 a 1000/109
• La vitamina B12 y la capacidad de fijación de la misma están aumentadas en muchos pacientes con PV no controlada (Transcobalaminas I, II, III)

Diagnóstico

• En enfermos con valores elevados de las 3 líneas celulares en SP, con esplenomegalia y sin datos que sugieran policitemia secundaria, es fácil efectuar el diagnóstico de PV.
• La cifra de falsos positivos es menor de 0.5%.
• El conjunto de datos que pueden dar falsos positivos son:[pic 10]

• Combinación de tabaquismo muy intenso con consumo de gran cantidad de alcohol
• Enfermedad hepática con esplenomegalia
• B12 elevada
• Cifras aumentadas de FAL

Tratamiento

• El objetivo de la terapéutica es reducir los volúmenes eritrocíticos y sanguíneo por medio que:

• Tengan la menor posibilidad de dañar
• Permitan la mayor supervivencia
• Permitan una vida normal
• Sean los menos costosos y no generen problemas al enfermo

• Prácticamente se han utilizado

• Flebotomía

• Al inicio para llevar los volúmenes eritrocítico y sanguíneo a lo normal lo más rápidamente posible, a fin de eliminar los síntomas del paciente.
• 500 ml/ 3er día
• Mejor los síntomas relacionados con la hipervolemia e hiperviscosidad pero no el prurito ni los datos atribuibles a hepatoesplenomegalia.
• No controla la trombosis y su uso como terapéutica única se asocia con aumento significativo en el riesgo de trombosis.

• Radiación
• Quimioterapia

• Cuando hay trombosis graves, el mejor agente mielosupresor es el anagrelide.
• La hidroxiurea y el IFN-α recombinante
• La hidroxiutea es mejor tolerada por los pacientes y más barata que el interferón
• Se pueden otros agentes mielosupresores como el fósforo radioactivo (32P) pero varios estudios han demostrado que pueden ser leucemógenico.
• La esplenectomía puede ser útil en las etapas tardías de la enfermedad, cuando existe crecimiento masivo del bazo, lo cual produce

• Plenitud inmediata
• Pérdida de peso
• Anemia
• Trombocitopenia acentuadas

Trombocitemia esencial (TE)

• Existen pacientes con trombocitosis muy acentuada que no presentan:

• Aumento del VE característico de la PV
• La fibrosis medular de la MF/MMA
• Leucocitosis típica de la LGC ni alguna enfermedad de fondo, inflamatoria o maligna

• En estos casos se sospecha el diagnóstico de TE

• Esta entidad también ha recibido los nombres de:

• Trombocitemia primaria
• Trombocitemia hemorrágica
• Trombocitemia idiopática

• Son característicos del padecimiento los aumentos de:

• Megacariocitos
• Volumen megacariocítico total
• Volumen medio megacariocítico

• La producción de plaquetas puede se incluso 15 veces mayor de lo normal
• No se conocen con exactitud los mecanismos por los cuales la gran expansión del volumen plaquetario circulante produce hemorragia o trombosis.
• Se ha mencionado que el factor más importante

• En la hemorragia

• Es una anormalidad cualitativa intrínseca de la función plaquetaria

• En la trombosis

• Las causas son

• El gran incremento del volumen plaquetario
• Anormalidad cualitativa de las plaquetas que puede hacerlas hiperagregantes

• El dato clínico más importante es la hemorragia de intensidad variable, que puede ser espontánea y repetida, así como los síntomas que sugieren isquemia del SNC e Isquemia vascular periférica.
• La manifestación vasooclusiva más característica es el síndrome de eritromelalgia en el que hay dolor localizado tipo quemadura, enrojecimiento y aumento de la temperatura en las porciones distales de las extremidades, que pueden progresar a cianosis o necrosis de los dedos de pies o manos.
• El dato sobresaliente es el

• Incremento en el recuento plaquetario

• Habitualmente las plaquetas pasan de 1 millón

• Hay aumento de microtrombocitos y de macrotrombocitos

• Lo que refleja megacariopoyesis defectuosa

• Puede haber leucocitosis
• Tamaño y morfología de los glóbulos rojos son normales, a menos que haya complicaciones como hemorragia gastrointestinal con deficiencia de hierro; progresión a metaplasia mieloide y mielofibrosis o infarto esplénico, este ultimo caso se pueden observar en el frotis de SP cuerpos de Howell Jolly y células en blanco de tiro.
• Disgnóntico de TE, criterios:

[pic 11]

• Los pacientes quienes tienen manifestaciones hemorrágicas o vasooclusivas han de tratarse inmediatamente con agentes mielosupresores para disminuir el recuento plaquetario.
• Si el sujeto está asintomático y tiene trombocitemia leve, la enfermedad puede seguir un curso leve y no requiere tratamiento.
• Los pacientes pueden catalogarse en alto o bajo riesgo según hayan tenido:

• Fenómenos trombóticos
• Edad mayor de 60 años
• Cuenta plaquetaria mayor de 1,000,000

• Los pacientes de alto grado deben recibir mielosupresión
• Los pacientes con bajo grado pueden ser tratados con agentes antiplaquetarios como aspirina.
• El tratamiento mielosupresor de elección para la TE es el anagrelide

• Inhibe la adhesividad y agregación plaquetaria
• Inhibe la producción de plaquetas
• Es muy bien tolerado

• Otros mielosupresores como los alquilantes (melfalán, busulfán, etc.) pueden ser de utilidad
• La esplenectomía podría estar contraindicada en este padecimiento.

Mielofibrosis (MF) primaria con metaplasia mieloide agnogénica (MMA)

• Ha recibido nombres diferentes como

• Osteoesclerosis
• Mielosis crónica no leucémica
• Etc.

• Está caracterizada por aparición y crecimiento de células mieloides en tejidos en que no se encuentran normalmente las células hematopoyéticas en el adulto.
• Tal hematopoyesis extramedular casi siempre se asocia con fibrosis e médula ósea, que muy a menudo se ha desarrollado en ausencia de causa evidente.
• Parece que la mielofibrosis que daña la cavidad medular, trata de compensarse con hematopoyesis extramedular, siendo esta la metaplasia mieloide agnogénica (MMA).
• No se conoce la causa de la MF/MMA

• Algunos estudios indican proliferación clonal de una célula tronco mieloide multipotente anormal pero "restringida"
• Como el tejido colágeno no es clonar, se ha especulado que la fibrosis es probablemente reactiva a la proliferación clona de precursora granulocíticos y trombocíticos y se ha señalado que algunas sustancias producidas como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es en una parte responsable de la proliferación anormal de la colágena en la cavidad medular

• Al inicio puede haber mielodisplasia o es posible que aparezca más tarde como un proceso patogénico dominante y lleve a la granulocitopenia o trombocitopenia
• A menudo se encuentra anemia que resulta de la combinación de:

• Eritropoyesis ineficaz
• Supervivencia acortada del glóbulo rojo
• Efectos de la esplenomegalia masiva sobre la distribución de los eritrocitos en la circulación

• En los pacientes jóvenes, el curso casi siempre es más agresivo que en los adultos
• 25% de los casos es asintomático al momento del dx, el examen médico suele ser realizado por otra causa
• En los pacientes con síntomas se encuentran quejas inespecíficas como fatiga, debilidad, disnea y palpitaciones. Puede haber pérdida de peso, pero es infrecuente hallar anorexia y diaforesis profusa nocturna.

• También puede existir dolor en cuadrante sup. Izq. de abdomen y plenitud inmediata posprandial.
• Es posible que el dolor óseo sea intenso, sobre todo en los miembros pélvicos

• La esplenomegalia está presenta casi en todos los pacientes al momento del diagnóstico
• Se encuentra hepatomegalia en 2/3 de los casos
• La palidez depende de la presencia y el grado de la anemia
• La anemia está presente en la mayoría de los enfermos al momento del diagnóstico.

• Normocítica normocrómica

• El hallazgo típico del padecimiento es la presencia, en el frotis de SP, de

• Eritrocitos en forma de lágrima
• Normoblastos

• Se observan también células fragmentadas en blanco de tiro y con basofilia difusa.
• El volumen plasmático puede estar incrementado y es posible que el VE sea normal en sujetos anémicos
• La supervivencia eritrocítica está afectada
• El recuento total de leucocitos está aumentado a expensas de los granulocitos
• Es posible encontrar hipersegmentación, hiposegmentación (anomalía adquirida de Pelger Huet) y granulación anormal de los neutrófilos.
• Las plaquetas están aumentadas en una tercera parte o incluso en la mirad de los enfermos al momento del diagnóstico, pero conforme la enfermedad avanza va apareciendo trombocitopenia.
• Son datos característicos de la entidad, la presencia de:

• Plaquetas gigantes
• Granulación plaquetaria normal

• Tambien se pueden ver megacariocitos o fragmentos de estos en SP.
• En algunos casos, la supervivencia plaquetaria está acortada, quizás en parte debido a la gran proporción de plaquetas secuestradas por el bazo.
• Es necesario realizar médula ósea para poder demostrar la fibrosis
• El diagnóstico debe hacerse con base en los siguientes criterios:

• Esplenomegalia
• Leucoeritroblastosis en SP
• Presencia acentuada de poiquilocitos en forma de lágrima o gota en extendido de SP
• Fibrosis en médula ósea

• El tratamiento ha de ser de apoyo y tiene que dirigirse a las complicaciones específicas
• Muchos pacientes no necesitan ninguna terapéutica por periodos prolongados.
• Las principales indicaciones de la esplenectomía son:

• Esplenomegalia dolorosa por infartos esplénicos repetidos
• Trombocitopenia refractaria
• Anemia hemolítica refractaria
• Hipertensión portal

• Algunos autores han sugerido que debe de hacerse esplenectomía a todos los pacientes que quienes se establece el diagnóstico de MF/MMA.
• El Clorhidrato de anagrelide

• Es una droga efectiva para disminuir las cuentas de plaquetas, interfiriendo con la maduración de los megacariocitos
• Vía oral abate cuentas de plaquetas sin disminución significativa de los glóbulos blancos ni de GR

• La anemia presente al inicio padecimiento, mejora con el empleo de eritropoyetina humana recombinante.
• Cuando se demuestra que la anemia es hemolítica está justificado administrar prednisona
• La hidroxiurea  reduce el tamaño del hígado y del bazo y disminuye los recuento de leucocitos y plaquetas, así como el grado de fibrosis medular, pero no mejora la anemia.
• El trasplante de M.O. cuando es posible, logra remisión del padecimiento y la desaparición de la mielofibrosis.

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